DAWNA-1研究：达尔西利联合氟维司群治疗HR _HER2-晚期乳腺癌的疗效分析.pdf

关键词 达尔西利；激素受体阳性乳腺癌；DAWNA1研究中图分类号 R737.9文献标识码 ADOI：10.12019/j.issn.16715144.2023.02.004DAWNA 1 Study：Efficacy Analysis of Dalpiciclib PlusFulvestrant in Hormone Receptor Positive and HER2 Negative Advanced Breast Cancer/Reviewer：WANG Ying1，Literature Coworker：ZHANG Xiaoqi2Key words：dalpiciclib；hormone receptor positive breastcancer；DAWNA1 studyReviewer s address：Department of Breast Oncology，SunYatsen Memorial Hospital，Sun Yatsen University，Guangzhou510120，China1文献来源Xu B，Zhang Q，Zhang P，et al.Dalpiciclib orplacebo plus fulvestrant in hormone receptorpositiveand HER2 negative advanced breast cancer：arandomized，phase 3 trialJ.Nat Med，2021，27（11）：1904-1909.2证据水平1b。DAWNA1研究：达尔西利联合氟维司群治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的疗效分析评价者：汪颖1文献合成者：张晓祺2（1.中山大学孙逸仙纪念医院乳腺内科，广州 510120；2.乳腺肿瘤科，南方医科大学附属广东省人民医院（广东省医学科学院），广州 510080）汪颖，副主任医师，医学博士，中山大学孙逸仙纪念医院乳腺肿瘤中心党总支书记，乳腺内科副主任。中山大学硕士研究生导师，第五届“羊城好医生”称号获得者。广东省医疗行业协会乳腺肿瘤内科管理分会主任委员，中国老年保健协会乳腺癌专业委员会常务委员，中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）青年委员，广东省医学会肿瘤学分会青年委员会副主任委员，广州市抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员。主持多项国家自然科学基金青年及面上项目，逸仙临床研究培育项目，主持并参与多项国际国内多中心临床研究，对临床研究的解读和设计有丰富而独到的见解。以第一/共同第一作者在 Clin Cancer Res Breast Cancer ResTreat 等期刊发表多篇高水平SCI论文。专业特长为乳腺恶性肿瘤化疗、内分泌、靶向、免疫及精准治疗。作为乳腺内科青年专家，对乳腺肿瘤的内科治疗具有全面而深入的经验，作为研究者参与了多项国际多中心的临床研究，牵头发起了多项抗体药物偶联物（antibodydrug conjugate，ADC）药物、内分泌靶向药物等新药临床研究，在晚期乳腺癌的精准治疗和临床研究方面有较高造诣。循证医学2023年第23卷第2期The Journal of EvidenceBased Medicine，2023，Vol.23，No.283循证医学2023 年第23卷第2期3背景激素受体阳性（hormone receptor positive，HR+）肿瘤是乳腺癌的主要亚型，占所有病例的 75%以上。内分泌治疗是治疗 HR+乳腺癌的基石；然而，几乎所有患者都会出现获得性耐药性，目前人们正探索新的疗法来克服或延缓内分泌抵抗的发作。细胞周期蛋白依赖性激酶4和6（cyclindependent kinase 4 and 6，CDK4/6）是细胞增殖的关键介质，CDK4/6通路的高活性是HR+乳腺癌的常见特征，通常与内分泌治疗的耐药性有关。已经有几项期试验评估了CDK4/6 抑制剂与内分泌疗法联合治疗 HR+、人表皮生长因子受体 2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）阴性进展期乳腺癌的有效性，改善了既往内分泌治疗复发或进展的患者的生存结果。达尔西利作为一种新的口服选择性 CDK4/6 抑制剂在临床前研究中也表现出了不俗的抗肿瘤活性，并在一项b 期试验中被证实了与氟维司群 联 合 使 用 在 治 疗 进 展 期 乳 腺 癌 中 的 协 同作用。4目的进一步探索达尔西利联合氟维司群治疗能否改善既往内分泌治疗后复发或进展的HR+/HER2-进展期乳腺癌患者的生存，并评估其安全性。5研究设计研究条件：中国 39 个中心共 360 例患者参与的DAWNA1研究（NCT03927456）。研究时间：2019年6月13日至2020年11月15日。研究方法：多中心、随机、双盲、安慰剂对照的期临床研究。研究对象：年龄在1875岁之间、经病理证实为HR+/HER2-、局部晚期或转移性乳腺癌、不能根治性切除或放疗且不需要化疗的绝经期女性。患者必须在以前的内分泌治疗期间或之后有影像学证实的复发或疾病进展，具有实体瘤疗效评估标准（Response Evaluation Criteria in Solid Tumours，RECIST）v.1.1中可测量的病变或不可测量的仅骨溶性或混合病变。主要的排除标准包括脑转移、以前接受过氟维司群、依维莫司或其他CDK4/6抑制剂治疗等。干预措施：入组患者按2 1随机分组，分别接受达尔西利联合氟维司群治疗方案或安慰剂联合氟维司群治疗方案，研究设计见图 1。达尔西利 150 mg 或匹配的安慰剂，口服 QD，持续 3 周，休息 1 周，4 周为一个周期。在第一个周期的第 1 天和第15天肌注氟维司群500 mg，然后在随后每个4周周期的第1天肌注。在研究期间，所有绝经前或围绝经期妇女都被要求接受促性腺激素释放激素类似物（最好是戈舍瑞林），至少在第一次服用研究药物的 14 天前开始。在基线时局部测量促卵泡激素和雌二醇水平（强制性的，60 岁或双侧卵巢切除术的患者除外），然后由研究者自行决定每4个周期测量一次。若出现不可耐受毒性，达尔西利或安慰剂的剂量中断和减少（25 mg减量最多2 mg）是允许的。允许停用氟维司群，但不减少剂量。纳入研究患者（n=361）2 1随机分配达尔西利联合氟维司群：达尔西利150 mg，口服QD，持续3周，休息1周，4周为一个周期；肌注氟维司群500 mg，第1周期d1和d15，随后每个4周周期的d1肌注安慰剂联合氟维司群：用药方案同达尔西利联合氟维司群组241例入组，共 240 例接受治疗，1例未接受共 120 例入组，全部接受治疗图1DAWNA1研究的随机化分层方案与治疗方案评价指标：主要终点是研究者评估的无进展生存期（progressionfree survival，PFS）。次要终点包括总生存期（overall survival，OS）、基于独立评审委员会（independent review committee，IRC）评估84的PFS、客观缓解率（objective response rate，ORR）、临床获益率（clinical benefit rate，CBR）、缓解持续时间（duration of objective response，DoR）、缓解时间（time to response，TTR）和安全性等。6主要结果在 2019 年 6 月 25 日至 2020 年 9 月 2 日期间，对 547 例患者进行了筛查，361 例符合条件的患者被随机分配接受达尔西利联合氟维司群（n=241）或安慰剂联合氟维司群（n=120）。所有361例随机患者被纳入疗效分析，360 例治疗患者（达尔西利联合氟维司群组有 1 例患者未接受治疗）被纳入安全性分析（图 1）。中位随访时间分别为 10.7 个月（范围 0.216.7）和 10.6 个月（范围0.816.7）。达尔西利联合氟维司群组与安慰剂对照组相比，PFS 显著延长 中位数 15.7 个月，95%可信区间（confidence interval，CI）11.1未达到vs.7.2 个月，95%CI 5.69.2；风险比 0.42，95%CI0.310.58；单边 P0.000 1。该研究在中期分析时达到了主要终点。达尔西利联合氟维司群组和安慰剂联合氟维司群组 6 个月和 12 个月无进展 生 存 率 分 别 为 76.4%（95%CI 70.181.5）vs.53.2%（95%CI 43.562.0）和 51.8%（95%CI 43.259.8）vs.29.1%（95%CI 20.238.5）。IRC 评 估 的PFS 与 研 究 者 评 估 的 结 果 一 致（风 险 比 0.45，95%CI 0.320.64；单边 P0.000 1）。在不良事件（adverse event，AE）方面，240 例接受达尔西利联合氟维司群治疗的患者中有 212 例（88.3%）报告了 3 级或 4 级 AE，120 例接受安慰剂联合氟维司群治疗的患者中有 16 例（13.3%）报告了AE。两组中3%的患者发生的所有 3 级或 4 级AE 均为血液毒性，最常见的非血液学 AE 是低度肝酶异常。7结论在既往内分泌治疗后复发或进展的 HR+/HER2-进展期乳腺癌患者中，与安慰剂联合氟维司群相比，达尔西利联合氟维司群显著提高了PFS，并将疾病进展或死亡风险降低了 58%（风险比 0.42，95%CI 0.310.58）。虽然 OS 数据尚不成熟，但根据到第一次后续化疗的时间，达尔西利优于安慰剂的初步研究治疗效果。达尔西利与氟维司群联合治疗具有良好的耐受性，其安全性一般是可以容忍的。8评论2020 年全球最新癌症数据显示，乳腺癌已成为全球发病率最高的癌种，也是女性癌症相关死亡的主要原因。其中，激素受体阳性（HR+）/人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）乳腺癌占所有乳腺癌的 75%左右，是乳腺癌中最常见的分子分型。内分泌治疗是HR+乳腺癌治疗的基石，但几乎所有患者都会出现内分泌耐药，因此，开发新型内分泌药物对晚期HR+乳腺癌十分重要。目前已经上市的细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）4/6抑制剂展示了显著的临床疗效和生存获益，引领HR+/HER2-晚期乳腺癌领域迈入了靶向联合内分泌治疗新时代。DAWNA1研究是针对既往内分泌治疗复发或进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌，达尔西利联合氟维司群对比安慰剂联合氟维司群治疗的一项多中心、随机、对照、双盲期研究。研究入组标准为：（1）病理证实的HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌；（2）ECOG PS 评分0/1 分；（3）既往内分泌治疗复发或进展；（4）允许晚期阶段接受过1 线化疗。患者按 2 1 随机分组，接受达尔西利 150 mg 口服，每天一次或安慰剂口服治疗（均为第121天，每4周一周期）联合氟维司群肌肉注射500 mg，每4周一周期（第1周期第15天500 mg强化一次）。研究根据内脏转移状态（是或否）、月经状态（绝经后或绝经前）进行分层。主要研究终点：研究者（investigator，INV）评估的中位无进展生存（PFS）；次要研究终点包括独立评审委员会（IRC）评估的 PFS，总生存（OS）、客观缓解率（ORR）、临床获益率（CBR）、持续缓解时间（DoR）、开始进行后续化疗的时间以及安全性。研究共纳入361例中国患者，其中达尔西利组241例，安慰剂组120例，两组患者的基线特征基本相同。达尔西利组和安慰剂组分别有 58.9%和62.5%的患者有内脏转移，绝经前患者比例分别为44%和45%；达尔西利组有27%患者接受过解救化疗，内脏转移患者占比约 60%。研究的中位随访时间为10.5个月。研究结果显示，达尔西利可显著改善患者的PFS。INV评估的数据显示，与安慰剂组相比，达尔西利组患者PFS显著延长8.5个月（15.7个月vs.7.2个月，风险比 0.42）（去除疫情因素，风险比数值为汪颖，等.DAWNA1研究：达尔西利联合氟维司群治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的疗效分析85循证医学2023 年第23卷第2期0.389）。IRC评估的PFS与INV评估一致。在预设亚组中，无论患者的绝经状态、是否合并内脏转移、是否接受过内分泌治疗，与安慰剂组相比，PFS获益均倾向于达尔西利组，风险比值均小于 1。INV 评估的达尔西利组和安慰剂组 ORR 分别为27.0%和20.0%，CBR分别为61.0%和45.8%，IRC评估的肿瘤反应指标结果也同样倾向于达尔西利组。总生存（OS）数据尚不够成熟，评估至首次化疗时间显示，与安慰剂组相比，达尔西利组首次和后续化疗的风险降低了 53%。其中，安慰剂组至首次化疗的中位PFS为14.2个月，而达尔西利组结果尚未达到。安全性方面，达尔西利联合氟维司群最常见的3级或4级不良事件为中性粒细胞减少（84.2%）和白细胞减少（62.1%）。严重不良事件的发生率在达尔西利联合氟维司群组为5.8%，而安慰剂组为6.7%。DAWNA1研究真实地体现了中国人自己的数据，入组患者的情况更加接近中国目前的临床诊疗现状，同时，相比研究设计类似的PALOMA3研究，DAWNA1的PFS结果更为亮眼。在这项研究中，达尔西利联合氟维司群不仅展现出更优的疗效，也能为患者带来更好的生活质量，且治疗总体安全可控。因此，达尔西利联合氟维司群是 HR+/HER2-乳腺癌患者进展后的优选方案，给晚期内分泌治疗带来了新的治疗选择。但是，该研究仍存在一定的局限性和不足之处。首先，该研究设计仅纳入HR+/HER2-晚期乳腺癌患者和继发性内分泌耐药的患者，因此，对于原发性内分泌耐药患者的疗效有待进一步研究验证。其次，该研究仅入组中国人群，而其他人群中达尔西利联合氟维司群的疗效和耐受性仍有待确定。这里我们结合几个CDK4/6抑制剂应用的临床研究，讨论一下晚期内分泌治疗的几个热点问题。首先，既往内分泌治疗耐药对不同CDK4/6抑制剂的选择是否会产生影响？目前尚无几种CDK4/6抑制剂的直接头对头研究，因此无法直接跨试验进行数据比较。从 2019 年 12 月 LancetOncol 发表的一篇基于7项关键研究的美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）汇总分析来看1，CDK4/6 抑制剂在原发/继发 耐药患者中的表现不同：PALOMA3 研究和MONARCH2 研究的 PFS 森林图显示，哌柏西利似 乎 对 继 发 耐 药 更 有 优 势，而 阿 贝 西 利（abemaciclib）似乎对原发耐药更有优势；OS 生存曲线图中依然能看到这种差异，PALOMA3 研究中继发耐药患者占 79%，中位 OS 达到统计学差异；但MONARCH2研究中原发耐药患者占26%，样本量较小，没有达到统计学差异。其次，不同的肿瘤负荷（单纯骨转移、内脏转移、肝转移）是否影响CDK4/6抑制剂的疗效？FDA的汇总分析显示1，PALOMA2、MONALEESA2、MONARCH3研究的PFS森林图显示，在单纯骨转移的患者中，哌柏西利似乎最具优势，风险比在0.4左右。在内脏转移中，三个药物的PFS的风险比都在 0.6 上下。在肝转移中，阿贝西利的风险比最低，MONARCH3研究中试验组收治的47例患者的风险比为0.45。DAWNA1研究显示，达尔西利在内脏转移亚组中仍有明显获益。既往对于肿瘤负荷大且有内脏危象的患者，在部分指南或者共识中，推荐这部分患者使用化疗或联合化疗，而2022 年 美 国 圣 安 东 尼 奥 乳 腺 癌 研 讨 会（SanAntonio Breast Cancer Symposium，SABCS）大会上公布的期 RIGHT Choice 研究聚焦于高侵袭性（如症状性内脏转移、快速疾病进展或内脏危象、明显的症状性非内脏疾病）的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，结果显示CDK4/6抑制剂联合治疗对比化疗PFS明显提高。因此，多项临床研究从不同的视角提示我们，CDK4/6抑制剂在不同肿瘤负荷的晚期乳腺癌患者中有不错的疗效，即使是那些侵袭性比较强的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗也是一个可靠的选择。最后，CDK4/6抑制剂治疗耐药后，我们该采取怎样的策略应对？CDK4/6抑制剂疗效确切，但也会面临治疗耐药（原发或继发耐药）的问题。部分基础研究显示，CDK4/6抑制剂的耐药机制可能与细胞通路异常有关，例如CDK4/6的过度活化、RB蛋白的缺失或者Cyclin E过表达、PI3KAKTmTOR等旁路激活等是导致 CDK4/6 抑制剂耐药的可能机制。目前针对CDK4/6抑制剂不同的耐药机制有不同的应对策略，也在探索疾病进展后的CDK4/6抑制剂跨线治疗策略。对于 CDK4/6 抑制剂治疗进展的PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，BYLieve研究2提示alpelisib联合内分泌治疗可作为治疗选择。针对 AKT 信号通路的异常激活，86CAPItello291 研究提示 AKT 抑制剂 capivasertib 联合内分泌治疗显著改善HR+/HER2-晚期乳腺癌患者 PFS3。部分研究显示，对于 CDK4/6 抑制剂进展的患者，mTOR抑制剂也是一种可以考虑的治疗选择。除此之外，CDK4/6抑制剂耐药后可以选择化疗或者抗体药物偶联物（antibodydrug conjugate，ADC）进行治疗。TROPiCS02 研究提示戈沙妥珠单抗对于 CDK4/6 抑制剂经治人群有生存获益，为该类患者提供一种新的治疗选择。另外，对于CDK4/6抑制剂进展后的跨线治疗，目前有三种策略：原药跨线；选择另一种 CDK4/6抑制剂；CDK4/6抑制剂联合其他靶向药物。Yang等在2017年发表于 Oncogene 的一项基础研究发现4，哌柏西利耐药之后，继续使用哌柏西利很难起效，但癌细胞没有丧失对内分泌药物的敏感性，并且对阿贝西利显示有效；但阿贝西利耐药之后，会对另外两个 CDK4/6 抑制剂产生交叉耐药。Wander等发表于 J Clin Oncol 的一项对58例哌柏西利耐药后使用阿贝西利治疗的回顾性分析显示5，阿贝西利获得了5.4个月的PFS，其中，哌柏西利耐药后紧接着使用阿贝西利，患者可获得8.1 个月的 PFS 获益，否则只有 3.9 个月的 PFS。不同药物跨线使用的差异，可能与 CDK9 有关。CDK9 的继发性升高是哌柏西利耐药的原因，而CDK9正是阿贝西利的其中一个靶点。总体来说，CDK4/6抑制剂耐药后的治疗选择，既是研究热点，也是临床痛点，要改变晚期激素受体阳性乳腺癌患者多线治疗后“无药可选”的治疗困境，我们仍需要更多的探索。DAWNA1 研究在晚期 HR+/HER2-乳腺癌患者中展现了较好的临床疗效和生活质量，作为国内首个自主研发的CDK4/6抑制剂，它是基于中国人群的数据，更符合中国国情及需求，可及性高，为中国患者丰富了治疗选择。目前该研究的 OS数据尚未成熟，我们也期待更长时间的随访结果。参考文献1GAO J J，CHENG J，BLOOMQUIST E，et al.CDK4/6inhibitor treatment for patients with hormone receptorpositive，HER2negative，advanced or metastatic breast cancer：a USFood and Drug Administration pooled analysisJ.LancetOncol，2020，21（2）：250-260.2RUGO H S，LEREBOURS F，CIRUELOS E，et al.Alpelisibplus fulvestrant in PIK3CA mutated，hormone receptor positive advanced breast cancer after a CDK4/6 inhibitor（BYLieve）：one cohort of a phase 2，multicentre，open label，noncomparative study J.Lancet Oncol，2021，22（4）：489-498.3ROSE S.Capivasertib doubles PFS in some breast cancers J.Cancer Discov，2023，13（2）：250.4YANGC，LIZ，BHATTT，etal.AcquiredCDK6amplification promotes breast cancer resistance to CDK4/6inhibitors and loss of ER signaling and dependenceJ.Oncogene，2017，36（16）：2255-2264.5BRETT J O，DUBASH T D，JOHNSON G N，et al.A genepanel associated with abemaciclib utility in ESR1 mutatedbreast cancer after prior cyclindependent kinase 4/6inhibitorprogression J.JCO Precis Oncol，2023，7：e2200532.收稿日期 2023-05-07汪颖，等.DAWNA1研究：达尔西利联合氟维司群治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的疗效分析87