IgG4相关性疾病：警钟需长鸣.pdf

【】./.综述 相关性疾病:警钟需长鸣胡豪综述 何妙侠审校基金项目:上海市科委科技支撑项目()作者单位:上海海军军医大学长海医院病理科通信作者:何妙侠:.【摘 要】相关性疾病累及脏器众多涉及范围广泛临床表现多样就诊科室繁杂误诊率与漏诊率均较高给诊断与鉴别诊断带来极大困难 文章通过对 相关性疾病不同器官病变的特征、诊断标准以及鉴别诊断等进行分析总结以期帮助临床及病理医生全面熟悉和掌握 相关性疾病的特点提高诊断警觉性和正确性减少误诊率和漏诊率【关键词】相关性疾病临床特征诊断鉴别诊断【中图分类号】.【文献标识码】:.:.:()【】IgG4 related diseases involve numerous organs,involve a wide range of clinical manifestations,and havecomplex medical departments.The misdiagnosis and missed diagnosis rates are both high,posing great difficulties for diagnosis and differential diagnosis.The article analyzes and summarizes the characteristics,diagnostic criteria,and differentialdiagnosis of different organ lesions in IgG4 related diseases,in order to help clinical and pathological doctors fully understand and master the characteristics of IgG4 related diseases,improve diagnostic alertness and accuracy,and reduce misdiagnosis and missed diagnosis rates.【】IgG4related diseases;Clinical features;Diagnosis;Differential diagnosis 相关性疾病()是与免疫功能异常相关的系统性疾病近年来发病率明显上升 由于 累及脏器众多涉及范围之广临床表现多样给诊断和鉴别诊断带来诸多困难 常表现为多器官受累并形成肿块大多被怀疑为恶性肿瘤首诊科室分布广泛加之不同专业临床医生对该病的认识参差不齐导致患者反复周转于不同科室而影响最终诊断 实质上 在一定意义上是一种自身免疫性疾病总体对类固醇激素治疗反应敏感尤其在疾病早期得到治疗可取得良好效果 因此提高对 的认识尽量做到早诊断、早治疗具有重要的意义 只有深刻认识和掌握 的各系统发病特征提高对该病的诊断敏感性才能避免误诊和漏诊使患者早期得到正确诊断和及时治疗减少并发症的发生 为此本文针对 所累及常见部位病变特点及相关诊断与鉴别诊断问题做一综述以期帮助临床病理医生全面熟悉和掌握 的特点减少不应有的误诊与漏诊 警钟长鸣:无处不在 属于系统性疾病常累及全身多个部位涉及范围较广但在早期常局限于某一部位临床症状因累及部位不同而表现多样给诊断和鉴别诊断带来诸多困难 分析 累及部位的特点主要可分为头颈部、胸部和腹部病变.相关性头颈部病变头颈部 最常累及腺体包括泪腺和唾液腺等常累及一组腺体如 个泪腺或 个颌下腺等以腮腺多见多为双侧可不对称表现为腺体肿胀和功能障碍如眼干、口干等症状 以往诊断的 病多发生在腮腺表现为慢性腮腺炎或肿块常伴发周围淋巴结肿大可能与 有关易误诊为恶性肿瘤 相关性眼病主要累及眼睑、泪腺及眼部周围组织等可以眼部肿胀和眼球突出等就诊 常表现为双侧泪腺弥漫、对称性肿大或眼眶内发现软组织肿块眶下神经或眼外肌可增粗等其中双侧泪腺肿大合并眶下神经增粗时具有诊断价值 部分头颈部 表现为鼻腔鼻窦炎影像学示鼻腔鼻窦腔隙软组织影易误诊为恶性肿瘤也可同时合并双侧泪腺肿大和眼外肌增粗或累及周围神经包括三叉神经、眶下神经、额神经和视神经等其中以三叉神经分支和眶下神经等神经外膜受累多见需与恶性肿瘤嗜神经生长、浸润破坏神经纤疑难病杂志 年 月第 卷第 期 .维伴骨质破坏等进行鉴别 大约 的 可合并淋巴结病以头颈部淋巴结如耳后淋巴结等最易受累可与腮腺病变相延续而表现为颈部多发淋巴结肿大 影像学上肿大淋巴结密度及信号均匀部分伴轻度强化 脑膜病变以局部或弥漫性硬脑脊膜增厚为特征 常见头痛和脑神经功能障碍多为脑膜增厚处压迫邻近神经或血管所致 影像学表现为硬脑膜局限性或弥漫肥厚也可形成结节或肿块造成压迫 硬脊膜病变多发生在颈椎和胸椎以局部疼痛和脊髓受压为主报道较脑膜病变少 脑脊液中不同程度的淋巴细胞增多具有一定鉴别诊断意义 脑脊液中 水平可在病变活动期升高治疗后常恢复正常也可用于动态检测治疗效果 三叉神经和视神经分支容易在 相关性眼病或唾液腺疾病时受累其中眼部病变更易引起神经损伤 相关性垂体病变是一种复杂的脑垂体慢性炎性反应以累及垂体前、后叶及垂体柄为主 临床表现为头痛、视野缺损和视力下降等伴或不伴垂体功能低下 病理形态可表现为自身免疫性肉芽肿性、黄瘤性或坏死性垂体炎等 相关性甲状腺病变包括部分 相关性 甲状腺炎、桥本甲状腺炎及 相关性 病等 甲状腺炎常伴有甲状腺功能减退表现为甲状腺外纤维化、闭塞性静脉炎和浆细胞浸润伴甲状腺功能减退者主要采用糖皮质激素联合左旋甲状腺素治疗 桥本甲状腺炎存在自身免疫抗体主要是甲状腺滤泡上皮嗜酸性变伴间质淋巴细胞浸润可补充左旋甲状腺素以维持甲状腺功能 鉴别二者的关键是明确病变有无纤维化 部分 病患者常伴有血清 水平升高但多数无 形态学证据对抗甲状腺药物治疗敏感无需使用糖皮质激素.相关性胸部病变 相关性血管炎常侵犯主动脉及其一级分支如冠状动脉、颈动脉及肺、脾、肠系膜和髂动脉等易合并动脉瘤和动脉重度狭窄 临床表现因受累血管部位不同而不同 以上患者表现为弥漫性血管壁增厚部分出现狭窄或动脉瘤形成少数可累及心包 最危险的并发症是动脉瘤的形成和破裂 类固醇激素能有效改善血管壁炎性反应但易导致动脉壁损伤如出现血管腔增大或动脉瘤形成则激素治疗易导致动脉壁破裂风险 病理表现为血管壁从外膜到脂肪组织的严重纤维化血管外膜及神经束周围大量淋巴浆细胞浸润和淋巴滤泡形成常见席纹状纤维化、嗜酸性粒细胞浸润和闭塞性静脉炎等 相关性肺疾病患者可表现为咳嗽、咯痰、气促等呼吸道相关症状 影像学可表现为孤立性结节状肿块或圆形磨玻璃影或蜂窝状支气管扩张、支气管血管束以及小叶间隔增宽等 少量表现为胸椎旁带状软组织肿块多位于右侧第 胸椎间且不包绕主动脉 肺部病变的病理特征是浆细胞浸润较少席纹状纤维化和闭塞性静脉炎也不多见部分病变还可合并肺癌给诊断和鉴别诊断带来困难 肺部病变可合并肺外多器官受累以肺门淋巴结受累多见应引起警惕 临床上对肺部占位或肺炎患者可常规筛查血清 水平避免手术、抗结核、抗真菌等过度治疗或误诊为恶性肿瘤.相关性腹部病变 相关性腹部病变累及范围较广泛包括 相关性胰腺炎、硬化性胆管炎、肾脏病变、消化道以及特征性腹膜后纤维化等 相关性胰腺炎又称型自身免疫性胰腺炎()常表现为无痛性梗阻性黄疸或胰腺肿块等与胰腺癌表现相似实验室检查对区分二者无明显价值 影像学表现为弥漫性胰腺肿大常可累及/以上胰腺组织 病理形态表现为胰周组织纤维化、部分胰腺内外呈闭塞性静脉炎、大量浆细胞和淋巴细胞浸润等 大部分患者合并糖尿病可出现在 发生之前、同时或在糖皮质激素治疗之后甚至有些型 患者仅有糖尿病激素治疗后血糖水平可恢复正常 因此当胰腺占位继发糖尿病或既往糖尿病加重时应警惕 相关性胰腺炎 相关性硬化性胆管炎常与自身免疫性胰腺炎相伴 临床上以梗阻性黄疸为最主要表现常被疑为肝胆胰系统肿瘤等 需与胆管癌、原发性硬化性胆管炎等鉴别 影像学以胆管壁增厚和管腔狭窄为主常累及肝内胆管以及肝外胆管的胰外部分 内镜下胆管活检能获取的病变组织往往较少且多数患者并非同时出现其他器官受累给病理诊断带来困难 胆管成像显示弥漫性或节段性肝内外胆管狭窄和管壁增厚 相关性肾病临床表现缺乏特异性大部分呈慢性进展性肾功能损伤、肾病综合征、水肿和肾功能异常主要特征为慢性进行性炎性反应伴纤维化和硬化 包括肾小管间质性肾炎和膜性肾病等部分包括腹膜后纤维化肾后梗阻、肾脏炎性假瘤、慢性硬化性肾盂炎和肾动脉炎等 大部分患者有肾小球基底膜局灶或弥漫性免疫复合物沉积可能与慢性肾小球肾炎有关 患者血清、球蛋白、红细胞沉降率水平可明显升高血清补体、补体 或两者均低于参考值下限 影像学表现为单侧或双侧肾盂壁增厚增强 中可见两侧肾皮质低密度斑片状区域 表现为双侧肾实质多发 低信号影需要与肾梗死、肾脓肿和恶性肿瘤等进行鉴别 病理特征为肾皮质及血管周淋巴、浆细胞浸润 梅奥诊所描述的 种病理形态模式包括急性期累及小灶肾间质纤维化、慢性期累及大片肾间质纤维化、晚期常广泛肾纤维化 可累及整个消化道任何部位病程较长误诊率较高 食管病变可表现为吞咽受阻、胸骨后疼痛等症状与反流性食管炎相似 内镜下可有食管黏膜粗糙、溃疡、结节及肿物等 影像学显示食管黏膜粗糙不平或管腔狭窄且狭窄段以上食管扩张易误诊为贲门失弛症 胃十二指肠病变常表现为上腹疼痛可伴非特异症状如食欲不振、恶心、呕吐、黑便等内镜下表现以胃十二指肠溃疡为主溃疡呈隆起性界限清楚周边黏膜轻度肿胀底部质硬易致胃蠕动受限或梗阻 很少单独累及肠管当腹膜后纤维化导致腹膜增厚、包裹形成所谓“腹茧”症时可累及小肠系膜根部致小肠袢聚集引起小肠梗阻反复发作 也可累及回盲部、升结肠、乙状结肠疑难病杂志 年 月第 卷第 期 .等导致肠壁增厚、肠腔狭窄或形成不规则肿块或硬化结节进而出现肠梗阻等易误诊为结肠癌等 相关性腹膜后纤维化是一种特征性 相关性腹部病变患者常以背部、两侧肋部疼痛、怀疑腹膜后恶性肿瘤而就诊或表现为弥漫性腹痛、体质量下降、球蛋白升高等影像学常显示腹膜后软组织肿块伴纤维化可包绕主动脉、髂动脉及邻近组织而造成下肢浮肿包绕输尿管及其周围造成输尿管梗阻导致肾功能损伤或使腹膜后空腔脏器受压而发生梗阻 同时特发性腹膜后纤维化常合并实质器官受累易误诊为恶性肿瘤如胰腺弥漫性肿大呈不均匀渐进性强化肾脏肿大伴肾盂壁弥漫性增厚管腔器官如胆管壁、胆囊壁弥漫性增厚等 如腹膜后纤维化常在上段腹主动脉周围或前外侧包绕也可累及下段腹主动脉及髂动脉 病理形态以纤维组织显著增生伴明显胶原化为特征其中淋巴浆细胞数量会因纤维化程度而不同纤维化严重者浆细胞稀少常影响 阳性细胞的判读给病理诊断带来诸多困难和争议应引起警惕 深刻认识:诊断标准.日本标准 最早于 年由日本专家 等首次描述 在之后的研究和观察中发现 是一种累及全身的自身免疫性疾病 年日本 研究组首次提出了综合诊断标准该标准是临床医师应用最广泛的标准之一也是最早的综合性分类诊断标准主要包括特征性临床表现、血清 升高和典型病理特征三方面:()临床与放射学诊断 个或多个器官的弥漫性或局限性肿胀 单器官受累时可忽略淋巴结肿大()血清学诊断 血清 水平 /()病理诊断 符合以下 项标准中的 项:大量淋巴、浆细胞浸润 /阳性浆细胞比值 阳性浆细胞数 个/高倍视野纤维组织呈车辐状显著增生伴胶原化可见闭塞性静脉炎 满足 为确诊满足 可能为该疾病满足 倾向该疾病 其中可能或倾向时若符合 器官特异性诊断标准也可确诊为 但是以上 诊断标准在随后的临床实践中逐渐面临以下问题的考验:()实际工作中可用于病理诊断活检标本量较少尤其是自身免疫性胰腺炎和腹膜后纤维化等()血清 水平的诊断价值有限()和 阳性浆细胞的评估存在实际困难等 对此日本 研究组 年提出了修订版综合诊断标准:()临床和影像学 个或多个器官弥漫性或局限性肿胀或形成肿块强调应结合器官特异性来明确诊断 如伴高热、反应蛋白和中性粒细胞明显升高时应除外感染和炎性反应等疾病 累及淋巴结时应与其他淋巴结病如多中心 病、淋巴瘤等血液系统恶性肿瘤、转移癌等进行鉴别 修订版标准指出单独淋巴结受累时应谨慎诊断 应在其他器官同时受累情况下才能诊断 相关淋巴结病()血清学诊断 仍以 /作为血清 水平判断标准()病理学诊断 除了淋巴浆细胞浸润外还新增了席纹状纤维化和闭塞性静脉炎的病理诊断满足 个病理诊断条件中的 条是确定诊断的必要条件.欧美标准 美国风湿病协会()联合欧洲风湿病防治联合会()于 年制定了国际分类标准该标准重点纳入不同受累器官的特征性临床表现并强调排除多种疾病干扰总体采取评分制总分权重 分即可诊断欧美国际分类标准的特点是强调不同受累器官具有各自特征各器官淋巴浆细胞浸润数量和 阳性浆细胞数量存在差异该分类同样强调/阳性浆细胞比值较 阳性细胞浆细胞更具诊断价值推荐 染色背景较重时 和 均可作为 阳性细胞的判断 与此同时 等代表/根据 累及器官的临床表现与特征提出 种不同的临床类型以排除相似的病变对正确认识该疾病在不同器官表现简化诊断整体把握 的特征和鉴别诊断具有重要的指导价值:()胰腺、肝胆管型主要与胰腺癌和胆管癌鉴别同时应鉴别原发性硬化性胆管炎()腹膜后或主动脉型需要鉴别特发性腹膜后纤维化和大血管炎()局限性头颈型应鉴别自身免疫性疾病包括 眼病和结节病等()等病或全身型 综合征应鉴别肉芽肿性多血管炎和多中心 病等 总之 年/的 国际分类标准以评分制的诊断模式更加强调了综合诊断的意义其推广使用以梅奥诊所为代表在西方国家应用较广泛但涉及条目过于复杂给实际应用和病理诊断也带来了一定困难.中国标准 年中国专家在以上标准的基础上提出了 相关性疾病诊治中国专家共识 中国专家共识明确指出 病理诊断需结合 年日本 综合诊断标准及 年/欧美 国际分类标准进行诊断 并强调以下几点:()血清 升高可辅助诊断和病情评估但特异性不高()影像学检查应根据患者受累部位选择适当检查方法()病理检查对诊断与鉴别诊断至关重要病理诊断要警惕和排除模拟 的病变有条件者应尽量进行病理活检()确诊 的患者应及时评估疾病活动度和严重性()对 具有潜在诊断价值对大唾液腺、淋巴结以及大血管病变较为敏感但对颅内病变和肺部弥漫性疾病等的敏感度较低()当 累及器官广泛涉及多种疾病时给诊断带来困难 对治疗前无法行病理活检的病例如患者对糖皮质激素治疗迅速起效可进一步辅助 的诊断若反应不佳应警惕肿瘤性病变 中国专家共识建议应由风湿免疫科牵头多学科合作完成 的诊断评估与治疗随访 正确把握:血清 水平高低 早在 年日本学者就发现 患者血清 升高并提出血清 水平检测可作为诊断标志物 主要是浆细胞合成和分泌的一组免疫球蛋白包括、和 等 个亚型其中 含量最低仅占血清总 的 左右 目前国内外常规采用血清 水平升高作为 的诊断标准之一推荐血清 /为诊断 疑难病杂志 年 月第 卷第 期 .的临界值 随着对 认识的不断加深临床发现 患者血清 水平升高者仅有 一些炎性反应、过敏性疾病、癌症、感染以及 健康人群 水平也可升高 同时血清 的浓度可能与疾病的活动有关多器官受累者往往较高 比较观察可见头颈部病变符合 综合征并伴有腺体外全身受累的患者血清 水平最高可达 /(/)相关性主动脉炎患者血清 浓度最低约为 /(/)部分 患者伴血清 反应蛋白、红细胞沉降率和 升高补体 降低嗜酸性粒细胞增多等 血清 水平能辅助 诊断但缺乏特异性 部分患者可合并自身抗体等可能与自身免疫性疾病、过敏性鼻炎、哮喘等有关也具有辅助诊断价值 联合 和 可用于鉴别诊断 相关性胰腺炎和胰腺癌血清 水平可高于正常值 倍且血清 水平低于/对区分型 和胰腺癌具有重要参考价值 拨开云雾:做好病理诊断与鉴别诊断 诊断 时应强调综合分析临床表现、病理特征等做好鉴别诊断 相关性头颈部疾病需做好与眼眶黏膜相关组织结外边缘区淋巴瘤(淋巴瘤)、病、炎性假瘤和 病等的鉴别诊断:()淋巴瘤 淋巴瘤可伴有 阳性浆细胞数量增多和血清 浓度升高肿瘤细胞中等偏小并伴浆细胞浸润借助免疫球蛋白轻链限制或淋巴细胞克隆性基因重排可帮助鉴别()病 属于干燥综合征亚型以泪腺慢性硬化伴腮腺、颌下腺肿大及口眼干等症状为特征 近年来随着对 的逐渐认识现已明确 病属于 部分患者可合并特发性免疫性血小板减少性紫癜()()炎性假瘤 炎性假瘤是由于炎性反应等刺激形成的瘤样肿块常发生于眼眶、唾液腺、肝和肺等器官镜下为肉芽组织、增生的纤维组织及炎性细胞浸润等可见不同程度纤维化易误诊为肿瘤 眼眶炎性假瘤常伴有疼痛而 相关性眼病起病慢常累及双侧泪腺很少伴疼痛可帮助鉴别.()病 常有甲状腺功能异常如复视和眼球运动异常结合全身检查及影像学检查有助于鉴别 相关性淋巴结病需和 病、梅毒性淋巴结炎及 病等进行鉴别 相关性淋巴结病淋巴结结构基本存在部分有类似 病的形态但多数生发中心不萎缩且出现大量浆细胞浸润部分副皮质区显示不同程度纤维化闭塞性静脉炎均不明显 掌握不同淋巴结的病理特征是鉴别诊断的基础:()病 表现为淋巴滤泡萎缩生发中心缩小伴透明变性套区呈洋葱皮样增生浆细胞往往散在分布于副皮质区()梅毒性淋巴结炎 大部分淋巴结包膜增厚纤维组织增生其中夹杂闭塞性血管炎以血管周围大量成熟浆细胞浸润为特征淋巴结内滤泡增生明显滤泡间区及副皮质区可见浆细胞浸润生发中心无明显缩小和浆细胞浸润()病 表现为淋巴结皮质区缩小几乎不见淋巴滤泡髓质显著扩大淋巴窦显著扩张内充满吞噬淋巴细胞或浆细胞的组织细胞髓索变宽较多成熟浆细胞主要位于髓索显示典型明暗相间的组织构像 需要注意的是在 病老化期时暗区会伴随纤维组织增生和浆细胞浸润需要与 鉴别诊断 需警惕的是 可能与 病或者 病同时发生 鉴别诊断需强调 相关性淋巴结病大部分是其他器官 累及淋巴结常伴发自身免疫性疾病或全身多器官受累等 临床上如遇到难以通过动脉粥样硬化解释的血管炎者应警惕 相关性血管炎可能 需要与以下疾病鉴别:()冠状动脉粥样硬化 很少形成动脉瘤若冠状动脉造影显示动脉瘤形成应及时排除 相关血管炎()大动脉炎或巨细胞动脉炎 主要累及胸主动脉及其分支尤其是锁骨下动脉常有明显炎性反应介质参与 而 相关血管炎主要累及冠状动脉及其分支至少有一个其他器官如胰腺或唾液腺累及一般很少有炎性反应介质参与 同样当胃十二指肠消化性溃疡经去除诱因并抑酸、保护黏膜、根除幽门螺杆菌等治疗后仍难以愈合或愈合后多次复发时应警惕 可能 总之作为临床医生当遇到难以解释的临床症状且无法证实是恶性肿瘤时要警惕 特别是 提示纤维化时应及时检测血清 水平作为病理医生当遇到病变组织中较多浆细胞浸润和纤维组织增生时要及时果断进行、免疫组化染色以排除 只有临床与病理医师的密切配合、警钟长鸣才能减少 的误诊和漏诊参考文献 .():.:./().朱星昀刘燕鹰孙学娟等.免疫球蛋白 相关疾病患者发病形式及就诊行为特征分析.北京大学学报:医学版():.:./.张文董凌莉朱剑等.相关性疾病诊治中国专家共识.中华内科杂志():.:./.():.:./.:.():.:./.:.():.:./.:.:./.:.():.:.疑难病杂志 年 月第 卷第 期 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