33例弥漫性子宫平滑肌瘤病临床分析_许阡.pdf

国际妇产科学杂志 2023 年 10 月第 50 卷第 5 期J Int Obstet Gynecol，October 2023，Vol.50，No.533 例弥漫性子宫平滑肌瘤病临床分析许阡，成九梅【摘要】目的：提高对弥漫性子宫平滑肌瘤病（diffuse uterine leiomyomatosis，DUL）的诊断及治疗水平。方法：回顾性分析 2009 年 1 月2022 年 10 月首都医科大学附属北京妇产医院收治的 33 例确诊 DUL 患者的病例资料，分析其临床特点、诊治方法及术后妊娠情况。结果：33 例患者的平均发病年龄为（38.46.9）岁（2452 岁）。19 例（57.6%）表现为月经量增多，7 例（21.2%）表现为尿频或下腹胀痛，余 7 例（21.2%）无明显临床症状，仅为查体发现子宫肌瘤逐渐增大就诊。33 例患者均行超声检查，15 例（45.5%）患者提示子宫肌层布满或弥漫性分布的低回声结节。7 例患者行盆腔磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）检查，3 例提示子宫肌层弥漫分布大小不等的类圆形结节或团块。33 例患者均行手术治疗，19 例行开腹/腹腔镜全子宫切除术，另 14 例有生育要求患者，其中 11 例行经腹子宫肌瘤剔除术，3 例行宫腔镜子宫肌瘤切除术。术后病理及免疫组织化学检查均提示平滑肌瘤。14 例有生育要求患者（2 例失访）术后平均随访时间（67.836.3）个月，3 例患者自然妊娠，2 例顺利分娩（其中 1 例分娩 2 次），另 1 例为宫角妊娠行清宫术。结论：DUL 是一种罕见的良性平滑肌肿瘤，好发于育龄女性。临床最主要表现为月经量明显增多和不孕，若超声提示子宫肌壁间布满肌瘤且患者表现为月经量明显增多或除外其他原因的不孕时，需加查 MRI，有助于早期识别该病。手术是主要的治疗方法，无生育要求的患者推荐行全子宫切除术，保留生育能力的治疗方式的选择尚需进一步的研究。【关键词】子宫；平滑肌瘤病；诊断；治疗；妊娠结局Clinical Analysis of 33 Cases of Diffuse Uterine LeiomyomatosisXU Qian,CHENG Jiu-mei.Gynecology MinimallyInvasive Center,Beijing Obstetrics and Gynecology Hospital of Capital Medical University,Beijing Maternal and Child HealthCare Hospital,Beijing 100006,ChinaCorresponding author:CHENG Jiu-mei,E-mail:【Abstract】Objective:To improve the diagnosis and treatment of diffuse uterine leiomyomatosis(DUL).Methods:33cases of DUL admitted between January 2009 and October 2022 in the Beijing Obstetrics and Gynecology Hospital of CapitalMedical University were analyzed retrospectively,including their clinical characteristics,diagnosis and treatment methods andpostoperative pregnancy.Results:The average age of onset of the 33 patients was(38.46.9)years(24-52 years).Nineteenpatients(57.6%)presented with menorrhagia,7 patients(21.2%)presented with frequent urination or lower abdominaldistension,and the remaining 7 patients(21.2%)were asymptomatic and the examination revealed the uterine leiomyoma wasprogressively enlarged.Ultrasound examination was performed in 33 patients,and 15 patients(45.5%)showed myometrium wasfull of hypoechoic nodules.7 patients underwent magnetic resonance imaging(MRI),and 3 cases showed diffuse distribution ofround nodules or masses of variable sizes in the myometrium.All 33 patients underwent surgical treatment,19 underwenttransabdominal or laparoscopic hysterectomy,the other 14 with fertility requirements,11 of them underwent transabdominalmyomectomy and 3 underwent hysteroscopic myomectomy.Postoperative pathology and immunohistochemistry were allsuggestive of leiomyoma.The average follow-up time after surgery was(67.8 36.3)months in 14 patients with fertilityrequirements(2 patients lost).Three patients had natural pregnancies,two had successful deliveries(one of which had twodeliveries),and the other had cornual pregnancy that was cleared.Conclusions:DUL is a rare benign smooth muscle tumor thatoccurs in women of reproductive age.The most common clinical symptoms were menorrhagia and infertility.If ultrasound showsmyometrium was full of myoma nodules and the patient presents with menorrhagia or infertility except for other reasons,MRI isindicated to help identify the disease early stage.Surgery is the main treatment.Hysterectomy is recommended for patientswithout fertility requirements,and the choice of fertility-preserving treatment requires further research.【Keywords】Uterus;Leiomyomatosis;Diagnosis;Therapy;Pregnancy outcome（J Int Obstet Gynecol，2023，50：583-587）论 著 作者单位：100006 首都医科大学附属北京妇产医院/北京妇幼保健院妇科微创中心通信作者：成九梅，E-mail：DOI:10.12280/gjfckx.20230317583国际妇产科学杂志 2023 年 10 月第 50 卷第 5 期J Int Obstet Gynecol，October 2023，Vol.50，No.5弥 漫 性 子 宫 平 滑 肌 瘤 病（diffuse uterineleiomyomatosis，DUL）是一种罕见的良性子宫平滑肌肿瘤，由 Murray 和 Glynn 于 1924 年首次报道，被描述为“子宫完全性纤维肌瘤病”，1979 年由 Lapan 和Solomon 正式命名为 DUL1。该病通常发病于育龄女性，表现为子宫肌层弥漫性分布无法计数的肌瘤样结节，结节直径常小于 3 cm，导致子宫弥漫性增大，引起月经过多、严重贫血和不孕等症状2。因其早期诊断率低，术前常被误诊为多发性子宫平滑肌瘤或子宫腺肌病1,3。目前尚无统一的诊断标准，全子宫切除是此病的最终治疗方法，但鉴于绝大多数患者有生育要求，保留生育能力的治疗与选择是目前该病治疗的重点及难点4。本文总结了首都医科大学附属北京妇产医院（我院）收治的 33 例 DUL 患者的临床资料并结合文献复习，以期为该病的临床诊疗提供参考。1资料与方法1.1一般资料回顾性分析 2009 年 1 月2022 年 10 月我院收治的 33 例 DUL 患者的临床资料，所有患者病历资料完整。1.2研究方法收集 33 例患者的一般资料（年龄、既往手术史）、临床表现、影像学表现、手术方式、术中探查情况、术后石蜡病理和免疫组织化学结果及预后，对这些资料进行回顾性分析。1.3统计学方法由于病例数较少，主要为描述性分析。正态分布的定量资料用均数标准差（xs）表示，定性资料用例数（百分比）表示。2结果2.1一般情况33 例 DUL 患者的年龄 2452 岁，平均年龄（38.46.9）岁，仅 1 例已绝经。16 例（48.5%）患者既往有子宫肌瘤剔除术史（其中 6 例患者有 2 次或 2 次以上肌瘤剔除术史），其中 13 例患者既往为多发子宫肌瘤剔除，最多共剔除 61 枚肌瘤结节。14 例（42.4%）患者术前予促性腺激素释放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH）激动剂治疗，共 36 个疗程，子宫和 DUL 结节均较前缩小。2.2临床表现33 例患者中，19 例（57.6%）主要表现为月经量增多（其中 15 例伴贫血，血红蛋白最低43 g/L）。7 例（21.2%）表现为尿频或下腹胀痛，另 7例（21.2%）无明显症状，仅为查体发现子宫肌瘤逐渐增大就诊。2.3影像学检查33 例患者均行盆腔超声检查，均提示多发子宫肌瘤，其中 15 例（45.5%）提示子宫肌壁间布满大小不等的低回声结节或弥漫性分布的多发低回声结节（2 例提示结节间相互融合，界限不清）。7 例行盆腔磁共振成像（magnetic resonanceimaging，MRI）增强检查，均提示子宫多发大小不等的结节或团块影，结节呈等 T1、等或稍长 T2 信号，不均匀明显强化，其中 3 例提示子宫肌层弥漫分布多发大小不等的类圆形结节及团块影（1 例提示结节紧密排列，界限不清，正常子宫肌层几乎不可见）。2.4术中探查及手术方式33 例患者均行手术治疗，其中 30 例（90.9%）行开腹或腹腔镜手术者中 19例行全子宫切除术，11 例有生育要求者行开腹子宫肌瘤剔除术；另 3 例有生育要求者仅行宫腔镜子宫肌瘤切除术。30 例行开腹或腹腔镜手术的患者术中见：子宫增大如孕 1024 周不等，子宫四壁可见弥漫分布粟粒样微小结节，无法计数，部分子宫肌层呈砂砾样改变；DUL 结节直径大小不一，最小为 12 mm，结节直径常小于 3 cm，部分肌瘤结节亦可融合成团。剔除 DUL 结节过程中，可见子宫肌壁被粟粒状肌瘤结节所代替，失去正常肌层结构。肌瘤边界不清，可呈融合状，质中，有弹性，无明显假包膜，术中剔除肌瘤从数十枚至 113 枚不等。另 3 例患者行宫腔镜子宫肌瘤切除术，术中见宫腔形态失常，黏膜层凹凸不平，遍布肌瘤样占位，似鹅卵石样改变，切除肌瘤结节 1852 个不等。2.5术后病理33 例患者术后病理及免疫组织化学检查均提示平滑肌瘤，部分肌瘤组织与周围肌层融合或交叉，界限不清，部分细胞生长较活跃，其中6 例（18.2%）提示部分平滑肌瘤富于细胞。2.6随访14 例有生育要求的患者行开腹子宫肌瘤剔除术或宫腔镜子宫肌瘤切除术，其中 2 例失访，余 12 例随访时间 1111 个月，平均随访（67.836.3）个月。3 例患者自然妊娠：其中 1 例自然妊娠 2 次均成功分娩，第 1 次为开腹肌瘤剔除术后 2 年，孕 38周因瘢痕子宫行剖宫产术，术中娩出胎盘后子宫收缩欠佳，予药物促进宫缩，出血 1 000 mL，第 2 次自然妊娠为开腹肌瘤剔除术后 5 年，孕 39 周行剖宫产，胎盘娩出后子宫收缩欠佳，予药物促进宫缩并宫腔填纱，出血 800 mL；1 例患者行开腹子宫肌瘤剔除术后 2 年自然妊娠，孕期平顺，成功分娩；另 1 例患者开腹肌瘤剔除术后 2 年自然妊娠，但停经 77 d 因宫角妊娠行清宫术。3讨论3.1DUL 的发病机制DUL 的发病机制目前尚不明确，其机制可能涉及染色体异常、性激素失调等多584国际妇产科学杂志 2023 年 10 月第 50 卷第 5 期J Int Obstet Gynecol，October 2023，Vol.50，No.5种因素。约 40%50%的子宫肌瘤患者中可能存在染色体异常，其中 X 染色体的介体复合物亚基 12（mediator complex subunit 12，MED12）突变可能是主要的驱动因素5。而 DUL 作为子宫肌瘤的一种特殊类型，其发生亦可能与 X 染色体异常相关。目前研究认为 DUL 同一肌瘤结节中的细胞 X 染色体失活模式相同，考虑同一肌瘤结节内细胞均为单克隆起源6。但不同肌瘤结节中的细胞具有不同的 X 染色体失活模式，考虑是多克隆起源1。这也侧面佐证了DUL 是一种良性疾病，而非同一个肌瘤病灶侵袭或播散形成。但驱动 X 染色体失活的机制尚需进一步研究。DUL 的生长亦可能是性激素依赖性的。有研究发现，孕激素受体（progesterone receptor，PR）在 DUL病灶中的表达显著高于周围正常子宫肌层，雌激素受体（estrogen receptor，ER）却与邻近肌层无明显差异1。3.2DUL 的临床特点DUL 典型的临床特征为月经量过多和不孕4,7。与普通子宫肌瘤相比，因 DUL结节引起子宫内膜静脉丛充血扩张、肌层病变导致血管网完全变形、大量病灶导致子宫内膜面积增加，扭曲宫腔，月经量过多程度较重，更易引起中重度贫血8。DUL 多见于育龄期女性，其粟粒状黏膜下肌瘤改变宫腔形态，因此常导致不孕，有生育要求的 DUL女性约 80%患有不孕症9。即使患者可自然妊娠，DUL 肌壁间多发肌瘤结节的局部压迫作用，肌壁间大量结节限制妊娠期子宫的扩张，甚至导致胎儿、胎盘血流中断，以致子宫肌层敏感性增加，导致流产甚至子宫破裂等严重并发症7,10。本研究中患者临床表现与文献相符，19 例（57.6%）患者主要表现为月经量增多，其中血红蛋白最低 43 g/L，9 例患者术后随诊仍存在不孕，另 1 例患者宫角妊娠导致妊娠不良结局。3.3DUL 的诊断与鉴别诊断DUL 目前尚无统一的诊断标准，诊断需结合病史、影像学检查（尤其是盆腔 MRI）及术中探查、病理学结果综合评估8,11。超声作为 DUL 首选检查方式，早期表现与子宫肌瘤相似，缺乏特异性1。MRI 是术前诊断 DUL 的推荐检查，其软组织分辨率高，有助于早期识别和评估。MRI 中 DUL 表现为子宫呈对称性增大，肌壁间及宫腔弥漫分布肌瘤结节，部分可融合，似鹅卵石样改变1,12。术中探查可见子宫肌层弥漫增厚，数十或数百个小肌瘤弥漫遍布于子宫肌壁间或宫腔，直径多小于 3 cm，但邻近肌瘤结节融合后亦可出现较大直径的结节1,13。其显微镜下特征为弥漫性平滑肌瘤结节增生，肌束致密，细胞边界不清，可与周围正常肌层融合，每 10 个高倍视野下核分裂象多小于 3 个，部分结节的平滑肌富于细胞2,6。本研究 33 例患者中，其中 15 例超声提示子宫肌壁间布满大小不等的低回声结节或多发低回声结节呈弥漫性分布，对于上述患者，尤其是临床表现为月经量明显增多、特别合并重度贫血的患者，或除外其他原因的不孕患者，需警惕 DUL 的可能，并加查盆腔 MRI，如 MRI 表现为典型的肌壁间及宫腔弥漫分布肌瘤结节，此时需拟诊DUL，术中进一步确诊。但由于其发生罕见，对其认识不足，本研究中仅 7 例行盆腔 MRI 且检出率不高。后续需加大对此疾病的认知，提高术前诊断率。DUL 需与多发子宫肌瘤、弥漫性子宫腺肌病、子宫内膜间质肉瘤等疾病相鉴别6。多发性子宫肌瘤与DUL 主要依靠术中探查鉴别。多发子宫肌瘤的子宫增大不均匀，肌瘤的包膜完整，界限清晰，且肌瘤结节的分布呈局限性，使子宫呈不规则凸起和增大。而DUL 则表现为肌瘤结节弥漫分布整个肌层，肌瘤结节数不胜数，整个子宫均匀对称受累，子宫对称性增大，且肌瘤的结节界限多不明确，与周围肌层可有融合或交叉，肌瘤结节间也可彼此融合6,8。弥漫性子宫腺肌病也可表现为子宫增大，多为球形增大，超声在子宫肌层见广泛不均质点线状回声，最终明确鉴别需依据组织病理学，DUL 的结节显微镜下为典型的、均匀分布的、不伴细胞异型性的平滑肌细胞，而弥漫性子宫腺肌病的肌层内可见子宫内膜的腺体和间质，肌层细胞反应性增生和肥大6,14-15。子宫内膜间质肉瘤的结节界限常不明确，向子宫肌层侵入，呈舌状浸润性生长或结节相互融合，也表现为息肉样肿块，切面常为棕褐色或黄白色的肉样质软结节，镜下常表现为椭圆形或梭形细胞核的小肿瘤细胞，分布在小动脉样血管周围，免疫组织化学检查表现为 CD10阳性，可与 DUL 鉴别16。3.4DUL 的治疗与预后鉴于 DUL 患者平滑肌瘤结节的弥漫性，子宫切除术是治愈此病最有效的方法，切除不完全有复发的风险12。但是 DUL 患者绝大多数处于育龄期，如何保留生育能力是目前治疗研究的重点及难点，其治疗主要包括：药物治疗、宫腔镜子宫肌瘤切除术、经腹子宫肌瘤剔除术、子宫动脉栓塞术（uterine artery embolization，UAE）和高强度聚焦超声（high-intensity focused ultrasound，HIFU）消融1。3.4.1药物治疗应用 GnRH 激动剂是 DUL 药物治疗中最常见的一种治疗方式。Purohit 等17报道了585国际妇产科学杂志 2023 年 10 月第 50 卷第 5 期J Int Obstet Gynecol，October 2023，Vol.50，No.51 例 25 岁 DUL 患者，仅予 3 个疗程的 GnRH 激动剂治疗后，子宫缩小到几乎正常大小，继续治疗 3 个疗程后停药，恢复的第 1 个月经周期即自然受孕。但GnRH 激动剂一旦停止且月经复潮，DUL 结节可继续生长，其症状会复发，因此药物治疗多用于术前预处理，术前常给予 36 个月 GnRH 激动剂治疗，使子宫和 DUL 结节缩小，降低手术难度和术中出血量2,6。本研究中 14 例患者术前予 GnRH 激动剂治疗，子宫及 DUL 结节大小均较前缩小，与文献相符。3.4.2宫腔镜子宫肌瘤切除术宫腔镜子宫肌瘤切除术是保留生育功能 DUL 患者的有效治疗方法之一6。宫腔镜仅切除黏膜下肌瘤，保留了子宫肌层的完整性和连贯性，最大程度地恢复宫腔正常形态，可明显改善术后生育能力18。对于有生育要求且子宫肌壁间无较大肌瘤结节的 DUL 患者，更适用于宫腔镜手术。宫腔镜冷刀系统可能更适用于 DUL 患者。该系统可避免使用电热器械损伤肌瘤表面子宫内膜，钝性分离黏膜下肌瘤的包膜，可减少术后子宫腔粘连（intrauterine adhesion，IUA）发病率至 4%19。Zhao 等4使用此方法治疗了 8 例 DUL 患者，术后 7例患者成功妊娠，妊娠率高达 87.5%。3.4.3经腹子宫肌瘤剔除术经腹子宫肌瘤剔除术是最常用的保守治疗方法，能尽可能地切除黏膜下及肌壁间的肌瘤，且缝合牢固，术前推荐使用 GnRH激动剂治疗1。但传统的子宫肌瘤剔除术存在术中出血多、术后 IUA、术后复发率高等问题1,7,13。新型子宫肌瘤剔除术可能更适用于 DUL 患者6。其要点是纵行切开子宫将其分为左右两部分，每部分再切分为浆膜层及黏膜层，从所有切口中尽可能多地切除DUL 结节，恢复正常解剖结构。Otsubo 等7进行了新型子宫肌瘤剔除术，经该手术后患者成功自然受孕，孕 35 周先兆早产，为预防子宫破裂行剖宫产术。3.4.4UAEUAE 是避免子宫切除的一种有效的替代方法，可有效缩小子宫体积，减轻患者症状，并减少卵巢功能损伤12。对于有生育要求的患者，UAE 的应用尚有争议20。IUA 是公认的 UAE 并发症，IUA 的发病率可达 10.2%14.0%，使生育率降低19。鉴于DUL 病例罕见，尚需进一步研究证实 UAE 对 DUL患者妊娠结局的影响。3.4.5HIFU 消融HIFU 消融亦是 DUL 患者保守治疗的方法之一，可缩小子宫体积及减少月经量20。Zhang 等3应用 HIFU 成功治疗了 8 例 DUL 患者，治疗 38 个月后子宫体积平均缩小了 67.6%，血红蛋白亦恢复正常。但此 8 例患者均无 HIFU 消融术后妊娠结局的分析。目前已证实 HIFU 消融对于 DUL患者应用的有效性和安全性，但其对妊娠结局的影响仍需长期观察及研究。本研究 33 例患者中 19 例无生育要求，行彻底的子宫切除术。另 14 例患者有生育要求，行经腹子宫肌瘤剔除术或宫腔镜子宫肌瘤切除术，术后 3 例患者自然妊娠，后续需对上述患者进一步随访，统计术后妊娠率及活产率。此外，本研究中 DUL 患者未采用 UAE 和 HIFU 消融的治疗方式，后续可开展相关前瞻性研究，以进一步证实二者的有效性及对生育结局的影响。综上，DUL 是一种罕见的良性疾病，其早期诊断率低，易误诊为多发性子宫肌瘤，临床医生需提高对该病的认识。对于术前超声检查提示肌壁间布满肌瘤结节，且伴月经量明显增多，尤其是合并重度贫血时，或伴除外其他原因的不孕时，需加查 MRI，若MRI 表现为典型的肌壁间或宫腔弥漫分布肌瘤结节，术前需拟诊 DUL。手术是主要的治疗方法，术前可行 GnRH 激动剂治疗，缩小子宫及 DUL 结节大小，降低手术难度及出血风险。无生育要求的患者，推荐行全子宫切除术。对于有生育要求的患者，可行经腹子宫肌瘤剔除术或宫腔镜子宫肌瘤切除术，已证实术后有妊娠的可能，UAE 及 HIFU 消融治疗后的妊娠率仍需进一步研究。参考文献1Ren HM，Wang QZ，Wang JN，et al.Diffuse uterine leiomyomatosis:A case report and review of literature J.World J Clin Cases，2022，10（24）：8797-8804.doi:10.12998/wjcc.v10.i24.8797.2Konishi I.Diffuse Leiomyomatosis:Complete Myomectomy forInnumerable Small Nodules 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