血清生物学标志物在急性肠系...性疾病早期诊断中的研究进展_徐亮.pdf

：基金项目：国家自然科学基金（）第一作者简介：徐亮，在读硕士，研究方向：消化系统常见疾病诊疗。：通讯作者：谭诗云，教授，主任医师，博士生导师，研究方向：消化系统肿瘤的防治及消化内镜临床诊治优化。：血清生物学标志物在急性肠系膜缺血性疾病早期诊断中的研究进展徐 亮，谭诗云，李 明武汉大学人民医院消化内科，湖北 武汉【摘要】急性肠系膜缺血性疾病（，）是临床上一种十分危急且高死亡率的腹部急症。由于该病的临床症状和体征通常缺乏特异性，患者确诊时病情往往已进展至肠管并发生不可逆性坏死，最终导致临床病死率居高不下。近年来，尽管随着 血管造影、数字减影血管造影等成像技术的发展使得 在诊断上具有更高的敏感度和特异度，但这是一种有创性检查并且通常需要经验丰富的放射科医师来解释检查结果。因此，寻找能够早期精确诊断 的客观、便捷、特异性的血清生物学标志物，对降低 病死率至关重要。本文总结国内外关于诊断 的经典、新型及其他血清生物标志物，为 的早期诊断提供依据。【关键词】急性肠系膜缺血性疾病；血清生物学标志物；早期诊断中图分类号：文献标识码：文章编号：（）收稿日期：，【】（），【】；急性肠系膜缺血性疾病（，）是指肠系膜血管闭塞或血液循环压力下降，导致肠系膜血流灌注不足，无法满足肠道代谢需要，进一步导致肠壁缺血、坏死的腹部急症。根据病因，可分为急性肠系膜动脉栓塞（，）、急性肠系膜动脉血栓形成（，）、肠系膜静脉血栓形成（，）和非闭塞性肠 系 膜 缺 血（，）。该病预后极差，大多数患者起病隐匿，无特异性症状，一旦误诊或不及时进行临床干预，则会导致肠坏死而引起严重的感染性休克、多器官功能衰竭，甚至死亡。近年来，尽管随着 血管造影、数字减影血管造影等成像技术的发展使得 在诊断上具有更高的敏感度和特异度，但这是一种有创性检查并且通常需要经验丰富的放射科医师来解释检查结果。因此，寻找能够早期精确诊断 的客观、便捷、特异性的血清生物学标志物，对降低 病死率至关重要。本文就目前国内关于诊断 的经典、新型及其他血清生物学标志物进行综述，以期为 的早期诊断提供依据。经典生物学标志物 白细胞计数 白细胞计数升高在 患者中很常见，在 早期，当肠管黏膜出现缺血性损伤时，白细胞计数升高是系统性炎症反应的表现。一项关于 血液学参数诊断准确性的荟萃分析显示，白细胞计数对 诊断的灵敏度为 ，特异度为，为 ，白细胞计数的截断值为（）。然而，由于对肠缺血的诊断特异度较低，白细胞计数对区分肠缺血与其他非肠缺血疾病的帮助较小。等研究了 例临床怀疑为 的患者，其中 例（）患胃肠病学和肝病学杂志 年 月第 卷第 期 ，者诊断为血管性肠缺血，例（）诊断为非血管性肠缺血，例（）诊断为非缺血性疾病，结果显示白细胞计数水平在各组之间差异无统计学意义，白细胞计数诊断血管性肠道缺血的 仅为。等对 例临床怀疑为 患者进行研究得出，白细胞计数水平在肠道缺血组与非肠道缺血组之间差异无统计学意义（，）。因此，由于对 诊断特异度较低，白细胞计数对早期 的诊断价值有限。降钙素原（，）由 个氨基酸组成，分子量为 ，为降钙素的前体，主要在甲状腺的 细胞中产生，是一种可以指示细菌感染严重程度的生物学标志物。等的一项关于 在 中诊断价值的大鼠实验研究表明，以夹闭肠系膜上动脉建立实验性缺血模型，缺血组 水平在缺血 、时与对照组相比，组间差异无统计学意义，而在 时缺血组与对照组间 水平相比，差异有统计学意义（），表明在肠系膜缺血时 上升时间较迟，可作为诊断 晚期的血清生物学标志物。在另一项以新西兰兔为研究对象建立的肠系膜缺血实验中，研究结果显示 水平从缺血后 开始升高，并在缺血后 持续升高；缺血组 水平与对照组和假手术组相比，差异有统计学意义（）。等的一项系统评价（项研究包含 例肠系膜缺血患者）分析结果显示，诊断 的灵敏度和特异度分别为 和，为 ，并同时指出 对 的诊断价值可能受到细菌感染、脓毒症和各种类型缺血的影响。综上，由于在肠系膜缺血时，血清 的上升时间较迟且特异性较低，这使得其在 早期诊断应用中受到一定限制。乳酸 乳酸以 乳酸和 乳酸两种不同的异构体存在于自然界中。乳酸是无氧糖酵解后的终产物，而 乳酸则是由肠道细菌代谢产生。等的一项关于大鼠 的实验研究表明，缺血组在结扎大鼠肠系膜上动脉后 的平均 乳酸水平明显高于对照组和肠扭转组（）。等对心脏术后 和无 患者术中和术后早期乳酸水平进行分析，发现 患者术中晚期乳酸水平明显更高（），乳酸水平 的患者发生 的风险将增加 倍，而术后第 天乳酸水平维持在 的患者，其风险将增加近 倍。一项荟萃分析显示，乳酸诊断 的综合灵敏度为，特异度为。另一项荟萃分析显示，乳酸诊断 的 综 合 灵 敏 度 和 特 异 度 分 别 为 和。然而 乳酸可在例如胃穿孔、胰腺炎、穿孔性阑尾炎、糖尿病酮症酸中毒、恶性肿瘤等疾病的患者中增加；在短肠综合征、空回肠旁路手术、高碳水化合物摄入量、结肠运动能力下降及使用益生菌的患者中，乳酸值也可升高。因此，乳酸和 乳酸不能作为 早期诊断的特异度血清生物学标志物。二聚体二聚体是纤维蛋白降解产物，通常用于反映机体血栓形成。多项动物研究表明，二聚体水平升高可用于 的早期诊断。等对 例 患者的临床资料进行分析发现，二聚体对 的早期诊断具有预测价值。一项荟萃分析结果表明，二聚体诊断 的综合灵敏度和特异度分别为 和，为。然而二聚体在其他原因引起的急腹症、炎症和感染性疾病中也可升高。因此，二聚体作为早期诊断 的灵敏度较高，但特异度较低，对 具有排除性诊断作用。新型生物学标志物 肠型脂肪酸结合蛋白（，）是一类特异的表达于成熟肠细胞的小分子可溶性蛋白，当肠黏膜出现损伤时可迅速释放至血液中并进一步被肾脏清除，在血清和尿液中均可被检测出。等通过结扎大鼠肠系膜上动脉观察 模型中 水平随缺血时间变化情况的研究发现，与对照组相比，缺血组术后、血清 水平显著高于对照组（），血清 水平在肠缺血时明显增加，并且随着时间的推移逐渐上升。等的一项关于尿 预测 患者的研究显示，患者的尿 水平显著高于对照组（）（），为，尿 作为一种非侵入性生物学标志物，具有高特异度和灵敏度，可准确诊断。等进行的一项荟萃分析（包括 项研究，共 例患者）合并了使用两种不同方法获得的数据，发现使用 试剂盒对 诊断的灵敏度为，特异度为，而使用大阪试剂盒对 诊断的灵敏度为，特异度为。因此，可能是早期诊断 的有用且有前景的生物学标志物。缺血修饰白蛋白（，）是指在缺血或缺血后再灌注过程中，由于血清白蛋白 端连接位点部分丢失或显著分子修饰，导致其与金属（例如钴）结合能力降低，这种因缺血导致与金属结合能力下降的白蛋白称为。等的一项关于大鼠肠系膜缺血模型急性期血清 水平的研究发现，与对照组相比，缺血组的血清 水平显著升高（），并且随着缺血时间的延长而增加。另一项关于 在 中诊断作用的病例对照研究同样表明，肠系膜上动脉闭塞组血清 水平与对照组进行比较时，在闭塞组中可观察到 显著增加（）。有荟萃分析显示，诊断 的综合灵敏度和特异度分别为 和。此外，在急性冠脉综合征、脑血管意胃肠病学和肝病学杂志 年 月第 卷第 期 ，外、肺栓塞、深静脉血栓形成、骨骼肌缺血和系统性硬化等疾病中也会升高。综上，对 有一定的诊断价值，但需与上述相关疾病相鉴别。中 性 粒 细 胞 淋 巴 细 胞 比 率（，）和 血 小 板 淋 巴 细 胞 比 率（，）和 作为新兴的复合炎症反应标志物，已被证实可用于诊断早期。等的一项预测 的新型血液学参数的研究（共纳入 例患者，其中 例 患者和 名健康对照者）表明，患者 和 水平显著高于对照组（），入院时 水平 时，其灵敏度为，特异度为，为；水平 时，其灵敏度为，特异度为，为 ，和 水平升高是 的独立预测因子。另一项关于 和 在诊断 患者中诊断价值的回顾性病例对照研究显示，与阴性探查对照组相比，组中 和 水平明显升高，因此，对疑似 的急诊患者，和 可作为诊断依据。谷胱甘肽 转移酶（，）是一种解毒酶，在肠黏膜和肝脏中具有高度活性，其通过结合 参与内源性和外源性物质的解毒，可用于评估肝细胞损伤。等的一项荟萃分析结果显示，诊断 的综合灵敏度为 ，特异度为 。等对 例急性腹痛患者的血清 进行测定，患者的血清 明显升高（）。然而，水平也可在多脏器衰竭的非特异性低血压患者中升高。因此，该标志物的特异度尚需进一步的临床验证。瓜氨酸 瓜氨酸是一种非蛋白氨基酸，由成熟小肠细胞线粒体中的谷氨酰胺合成，也是尿素循环中的关键中间体，肠道合成和肾脏消除是其血浆水平的两个主要影响因素。等的一项纳入 例急性腹痛患者（其中 例 患者和 例其他急性腹痛患者）的横断面研究显示，与对照组相比，患者的血清瓜氨酸浓度显著降低（，），其 诊 断 的 为。另一项纳入 例急腹症的患者（包括 例 患者）的前瞻性研究表明，血清瓜氨酸诊断 的灵敏度和特异度分别为 和。尽管瓜氨酸灵敏度较低，但具有的高特异度使得其可能成为一种有前途的血清生物学标志物。平滑肌蛋白（，）是一种在肠道平滑肌细胞丰富表达的小分子水溶性蛋白，当平滑肌细胞损伤时，可释放至血液中而被检测。等在大鼠实验研究中发现，血浆浓度与肠平滑肌透壁损伤的程度密切相关；在 患者中，透壁性肠缺血患者血浆中 水平（）明显高于单纯肠黏膜损伤患者（），或健康对照组（），。目前关于 与 关系的研究不多，虽然 并不是肠组织特异性的，它也可以在其他内脏平滑肌组织表达，但对于 患者仍具有很大的诊断价值，是 早期诊断前景较好的一项生物学指标。其他生物学标志物除了上述经典和新型血清生物学标志物外，近年来陆续出现一些对 有一定诊断价值的其他血清生物学标志物的相关研究被报道。一项关于血管黏附蛋白 与 对 诊断价值比较的大鼠实验研究显示，血浆血管黏附蛋白 和 水平均与肠道缺血性变化显著相关，而前者与肠道缺血性损伤程度的相关性更高（），并且受与非缺血性因素相关的肠道损伤的影响较小，其可能对 的诊断价值更佳。等对肝素结合蛋白在 中诊断价值的兔实验研究发现，与对照组和假手术组相比，缺血组的血清肝素结合蛋白显著增加（），但与 和 相比，血清肝素结合蛋白升高较缓慢（缺血 后显著增加），然而其仍有成为早期诊断 的生物学标志物的潜力。等的一项新西兰兔的动物实验研究发现，缺血组脂蛋白相关磷脂酶水平在缺血 开始显著升高（），在缺血 时，其灵敏度和特异度分别为 和，为。等将 只 大鼠分为 组，即假手术组、短暂缺血组和永久性缺血组，每组 只，假手术组大鼠血清网膜素水平（）明显高于缺血再灌注组（），可作为检测 的生化指标。在另一项以 大鼠建立的 模型中，缺血组血浆游离 水平显著高于假手术和腹部脓毒症组（），血浆游离 水平与病理性缺血严重程度评分呈正相关（相关系数为 ，），被证明是早期诊断 的有前景的生物学标志物。此外，还有一些研究发现，血清胰高血糖素样肽、内质网应激标志物（葡萄糖调节蛋白 和 同源蛋白）、人新饱食分子蛋白、低氧诱导因子、蛋白可作为诊断 的生物学标志物。然而，上述研究多停留在动物实验研究上，需要开展更多的临床研究来进一步验证。综上所述，是临床上十分危急且严重威胁生命的急腹症，错过良好的治疗时机而导致肠道严重的缺血坏死是导致本病高死亡率的原因之一。当发现患胃肠病学和肝病学杂志 年 月第 卷第 期 ，者症状和体征有肠坏死征象时，病程往往已发展至晚期阶段，这时肠坏死面积范围大、腹腔感染严重，治疗困难。因此，早期诊断 对降低患者的死亡率至关重要。上述经典血清生物学标志物在 早期诊断中显示出较高的灵敏度，但由于缺乏特异度使得其对 的诊断价值有限。而新型的血清生物学标志物被认为是诊断 有良好前景的生物学标志物，因为它们具有较高的灵敏度和特异度，并且可以用适合快速诊断的分析方法进行测量，从一定程度上提高了对 诊断的准确性；然而，还需要更多的研究来评估这些新型生物学标志物对 的诊断价值并能及时将其尽快引入常规临床实践中加以应用。此外，本文阐述的对 有诊断价值的一些其他血清生物学标志物尚处在动物实验研究的基础上，仍需要更多大样本的临床研究加以证实。在未来，寻找能够早期诊断 的更加理想的血清生物学标志物（即快速、稳定、高灵敏度和特异度、廉价且易于测量）仍需要不断努力。参考文献 ，：，（）：，：，：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，：，（）：，：？，（）：，：，：，（）：，：，（）：，（）：，：（），（）：，（）：，（）：，：，胃肠病学和肝病学杂志 年 月第 卷第 期 ，（）：，：，（）：，：，（）：，：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，：，？，：，？，（）：，（），（）：，：第一作者简介：张虹，在读硕士，主治医师，研究方向：消化疾病相关内镜下诊断与治疗。：通讯作者：陈朝元，硕士，主任医师，博士生导师，研究方向：消化系统疾病的中西医诊断与治疗。：下咽食管同时性多原发癌内镜黏膜下剥离术诊治 例报道张 虹，陈朝元，陈 静，唐杜鹏，杨陈婷福建中医药大学附属人民医院消化科，福建 福州【摘要】下咽食管同时性多原发癌早期无特异性症状，难以早期诊治，预后差。本文报道 例体检发现下咽食管同时性多发早期癌病例，对病灶进行白光、碘染色及窄带成像放大内镜观察后分次对 处病灶行内镜黏膜下剥离术治疗，术后复查见下咽、食管恢复良好。【关键词】下咽早期癌；食管早期癌；多原发癌；内镜黏膜下剥离术中图分类号：文献标识码：文章编号：（）收稿日期：，【】，胃肠病学和肝病学杂志 年 月第 卷第 期 ，