信迪利单抗注射液致甲状腺功能异常1例_朱艳娜.pdf

病例报告病例报告DOI：10.11724/jdmu.2023.03.19信迪利单抗注射液致甲状腺功能异信迪利单抗注射液致甲状腺功能异常常 1 例例朱艳娜1，2，赵明3，杨珺1（1.国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院 药剂科，北京 100021；2.大连医科大学附属第一医院 药学部，辽宁 大连 116011；3.北京医院药学部 国家老年医学中心 中国医学科学院老年医学研究院 北京市药物临床风险与个体化应用评价重点实验室（北京医院），北京 100730）关键词信迪利单抗注射液；甲状腺功能异常；免疫相关不良事件；药学监护中图分类号R979.1+9文献标志码B文章编号：1671-7295(2023)03-0279-04Thyroid dysfunction caused by Sindillizumab injection:a case reportZHU Yanna1,2,ZHAO Ming3,YANG Jun1(1.Department of Pharmacy,National Cancer Center/National Clinical Research Center for Cancer/CancerHospital,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Beijing 100021,China;2.Department of Pharmacy,the First Affiliated Hospital of Dalian Medical University,Dalian 116011,China;3.Department of Pharmacy,Beijing Hospital;National Center of Gerontology;Institute of Geriatric Medicine,Chinese Academy of Medical Sciences;Beijing Key Laboratory of Assessment of Clinical Drugs Risk andIndividual Application(Beijing Hospital),Beijing 100730,China)Keywords Sindillizumab injection;thyroid dysfunction;immune-related adverse events;pharmaceutical care 1临床资料患者，男，66 岁。2020 年 7 月 23 日因“右肺小细胞肺癌放化疗后 6 月余，脑放疗后 3 月余，现复发”于中国医学科学院肿瘤医院就诊并收治入院。患者2019 年 8 月 5 日体检发现右肺占位性病变。无发热、咳嗽、咳痰、咯血不适。2019 年 8 月 14 日就诊于当地医院，行 CT 引导下胸部穿刺，结果提示小细胞肺癌。2019 年 8 月 23 日就诊于中国医学科学院肿瘤医院肿瘤内科门诊，完善影像学评估，CT 结果提示：右肺下叶支气管根部不规则肿物，最大截面约 5.7 cm5.1 cm，边界不清，肿物包绕右下肺动静脉，局部围绕右肺中叶支气管，右肺中叶支气管狭窄；右肺下叶支气管血管束增粗，可见软组织影自下叶支气管根部延续至胸膜下，并于右肺下叶前基底段胸膜下见一团块影，大小约 4.5 cm4.3 cm，边界不清，贴邻胸膜内可见气泡影，纵隔 7 区及右肺门肿大淋巴结，大者短径约2.0 cm。余扫描范围内未见明显异常。病理会诊结果支持小细胞肺癌。随后开始在中国医学科学院肿瘤医院系统治疗。2019 年 9 月 2 日起行 EP 方案化疗 3周期，具体剂量为依托泊苷 200 mg，d1-2，100 mg d3，顺铂 50 mg d1，40 mg，d2-3。过程顺利。2019 年 11 月4 日起行肺部病灶放疗同步化疗，顺铂 80 mg，d1-2，依托泊苷，200 mg，d1-3，95%PGTV，60.2 Gy/2.14 Gy/28 F；95%PTV，50.4 Gy/1.8 Gy/28 F，耐受可。2020 年 3 月 26日至 2020 年 4 月 8 日行预防性脑照射 95%PTV 25Gy2.5 Gy/10 F/13 D。2020 年7 月16 日查PET-CT 示：（1）右肺下叶不规则肿物，较前增大至 5.3 cm 5.1 cm，伴代谢增高，考虑肿瘤较前进展。（2）食管旁多发淋巴结，部分伴代谢增高，较前增大，需警惕转移。（3）右侧股骨上段代谢增高灶，局部骨质密度欠均匀，考虑转移。第 5 胸椎左侧横突骨质密度欠均匀，伴代谢增高，转移亦不除外。右后 5 肋轻度代谢增高灶，性质待定，建议密切随诊以除外转移，疗效评价疾病进展（PD）。基金项目：白求恩求索-药学科研能力建设项目（B-19-H-20200622）第一作者简介：朱艳娜（1986-），女，副主任药师。E-mail：通信作者：杨 珺，教授。E-mail：大连医科大学学报 2023 年第 45卷第3期（Journal of Dalian Medical University Vol.45 No.3,2023）279本次入院诊断：（1）右肺小细胞癌期（广泛期）；（2）骨继发恶性肿瘤；（3）一线 3 周期化疗后；（4）同步 1 周放化疗后；（5）预防性脑照射。入院查体：T36.3，P 69 次/min，R 18 次/min，BP 120/80 mmHg，ECOG 1 分，NRS 0 分。浅表淋巴结无肿大，双肺呼吸音粗，腹部无包块及压痛，双下肢无浮肿。既往史：2010 年冠状动脉粥样硬化心脏病，未行支架置入术，口服阿司匹林肠溶片、酒石酸美托洛尔片、阿托伐他汀钙片；否认肝炎、结核等传染病病史，否认糖尿病等慢性疾病史，否认外伤史。完善必要辅助检查后，2020 年 7 月 24 日开始给予“注射用紫杉醇（白蛋白结合型）400 mg ivgtt d1+卡铂注射液 500 mg ivgtt d1+信迪利单抗注射液 200 mg ivgtt d1/21d”方案治疗。二线第 1 周期治疗完成，病情平稳，于 2020 年 7 月 26日出院。随后，患者于 2020 年 8 月 14 日行第 2 周期治疗。治疗 2 周期后，2020 年 9 月 2 日甲状腺功能检测显示 T4 244 nmol/L，T3 2.91 nmol/L，FT4 40.85 pmol/L，FT3 8.57 pmol/L；TSH 0.007 IU/mL，TRAb 阴性，提示患者出现甲状腺功能亢进；2020 年 9 月 11 日、2020年 10 月 15 日患者在进行第 3、4 周期治疗，复查 CT疗效评价部分缓解（PR）。4 周期治疗后出现甲状腺功能减退，2020 年 11 月 2 日甲状腺功能检测显示 T420.90 nmol/L，T3 0.30 nmol/L，FT4 2.62 pmol/L，FT30.65 pmol/L；TSH 57.730 IU/mL，TRAb 阴性，同时患者颜面浮肿，给予患者左甲状腺素钠片 50 g/d 进行初始治疗。2020 年 11 月 5 日、2020 年 12 月 7 日行第 5、6 周期治疗，6 周期后疗效评价疾病稳定（SD）。2021年 1 月 12 日复查甲状腺功能显示 TSH 63.144 IU/mL，将左甲状腺素钠片剂量增至 75 g/d。自 2021 年 1 月 15 日起，患者行信迪利单抗单药维持治疗，2021 年 2 月 23 日甲状腺功能检测显示 T4114.28 nmol/L，T3 1.07 nmol/L，FT4 9.05 pmol/L，FT33.51 pmol/L，TSH 12.938 IU/mL，TRAb 阴性。甲状腺功能趋于正常，左甲状腺素钠片继续原剂量 75 g/d维持治疗。随后患者每 46 周测定一次甲状腺功能，随访至 2021 年 9 月，患者甲状腺功能稳定。2讨论肿瘤免疫疗法是通过主动或被动方式使机体产生肿瘤特异性免疫应答，发挥其抑制和杀伤肿瘤细胞功能的治疗方法，具有特异高效、使机体免于伤害性治疗等优点。肿瘤免疫疗法发展迅速，并在抗肿瘤治疗的过程中显示出了卓越的疗效，与手术、放疗、化疗一同成为了抗肿瘤治疗的四大治疗手段1。免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）包括抗细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白（anti-CTLA-4）抗体（如伊匹木单抗和曲美木单抗）、抗 PD-1 抗体（如帕博利珠单抗、纳武利尤单抗和信迪利单抗）以及抗PD-L1 抗体（如阿替利珠单抗、阿维鲁单抗和度伐利尤单抗），均是通过阻断 T 细胞抑制通路从而促进效应 T 细胞活化和增强免疫应答发挥作用 2。随着ICIs 的不断应用，相继出现了一些安全性问题，主要是免疫相关不良反应（immune-related adverse events，irAEs）。任何器官或组织都可能被累及，但是发生的频率和严重程度各不相同3。最常见的 irAEs 包括对皮肤、结肠、内分泌器官、肝脏和肺的损害；但有时会出现一些严重的不良反应，甚至致命，如神经系统疾病和心肌炎4。其中，内分泌毒性包括甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进、垂体炎、性腺机能减退、肾上腺功能减退、原发性肾上腺功能不全（PAI）和自身免疫性糖尿病（IDD）等5。PD-1/PD-L1 抑制剂单药治疗时，甲状腺功能异常发生率为 5%10%；CTLA-4 抑制剂伊匹木单抗治疗时甲状腺功能异常发生率为1%5%，其更易引起垂体炎；二者联合应用治疗时甲状腺功能异常发生率增加至 20%。ICIs 引起甲状腺功能异常包括暂时性甲状腺功能亢进、暂时性或长期甲状腺功能减退、甲状腺炎6，偶尔有严重的甲状腺毒性危象7。尽管大多数甲状腺功能异常的严重程度为 12 级8，但如未及时发现和治疗，易引起危及生命的严重并发症。尤其是癌症患者的甲状腺功能异常通常不被注意，因为它往往无症状，或被晚期或进展中的癌症症状以及患者合并用药所掩盖，因此需定期进行甲状腺功能检测。本例患者治疗使用的信迪利单抗为 PD-1 抑制剂，因基础疾病长期口服酒石酸美托洛尔片，作为 受体阻滞剂可掩盖甲状腺功能亢进引起的心慌症状，需额外关注其他甲状腺功能亢进症状如怕热、多汗、多食、体重下降、消瘦、心情烦躁、容易激动等；且癌症患者化疗治疗后常出现乏力等不良反应，易与甲状腺功能减退症状相混淆，因此该患者用药期间需密切监测甲状腺功能，以免导致严重的甲状腺功能异常。2.1ICIs 引起甲状腺功能障碍的作用机制ICIs 引起甲状腺功能异常的发病机制尚不完全清楚。目前存在几个假说，包括与人类白细胞抗原（HLA）单倍型的遗传易感性、CTLA-4 或 PD-1 基因多态性、调节性 T 细胞功能、CD8+T 淋巴细胞直接毒性、细胞因子（白细胞介素-2、干扰素-）引起的甲状腺炎等9。在一项纳武利尤单抗诱导的甲状腺炎病例系列研究中，首次发现 PD-L1 和 PD-L2 在正常甲状腺组织中的表达10。这意味着 PD-1 抑制剂可以阻断 T 细280朱艳娜，等：信迪利单抗注射液致甲状腺功能异常 1 例胞上 PD-1，以及甲状腺细胞上 PD-L1/L2，导致 T 细胞对甲状腺细胞的破坏。有研究报道 1 例转移性黑色素瘤女性，在使用纳武利尤单抗和伊匹木单抗联合治疗后出现了甲状腺功能亢进。甲状腺活检结果显示有大量的坏死细胞，伴有淋巴细胞和 CD163+巨噬细胞11。这一结果表明 ICIs 相关的甲状腺炎可能与坏死细胞、淋巴细胞及巨噬细胞的聚集有关。最近一项针对 ICIs 所致甲状腺炎患者的前瞻性队列研究数据显示，ICIs 诱导的甲状腺炎与甲状腺内 CD8+和CD4、CD8（双阴性）T 细胞增加有关12。另有一项前瞻性研究结果显示，相比于健康人，使用帕博利珠单抗治疗引起甲状腺功能异常患者的外周血中，CD56+、CD16+自然杀伤（NK）细胞和炎症介质 CD14+、CD16+单核细胞增加13。2.2免疫检查点抑制剂与甲状腺功能异常的关联性分析随着 ICIs 使用越来越广泛，真实世界中 ICIs 引起甲状腺功能异常的发生率更高。ICIs 类型以及用药方式（单药治疗或免疫联合治疗）所引起甲状腺功能异常的发生率有所不同14。de Filette 等15发表的荟萃分析中进一步分析了单药治疗和不同类型的 ICIs药物免疫联合治疗时甲状腺功能减退的发生率，其中 CTLA-4 抑制剂伊匹木单抗相关甲状腺功能减退的发生率为 3.8%，PD-1 抑制剂纳武利尤单抗为 8.0%，帕博利珠单抗为 8.5%，PD-L1 抑制剂阿替利珠单抗为6.0%，阿维鲁单抗为 5.5%，度伐利尤单抗为 4.7%，该研究中有关曲美木单抗发生甲状腺功能减退的数据缺乏。另一项研究报道曲美木单抗相关甲状腺功能减退的发生率为 5.2%16。度伐利尤单抗联合曲美木单抗治疗时甲状腺功能减退的发生率为 10.2%，伊匹木单抗联合帕博利珠单抗治疗为 15.1%，伊匹木单抗联合纳武利尤单抗治疗为 16.4%15。ICIs 相关甲状腺功能亢进的发生率明显低于甲状腺功能减退的发生率。Barroso-Sousa 等17发表的荟萃分析中指出单药治疗时，伊匹木单抗相关甲状腺功能亢进的发生率为 1.4%，纳武利尤单抗为 2.8%，帕博利珠单抗为 3.7%，阿维鲁单抗为 2.3%，阿替利珠单抗和度伐利尤单抗暂缺乏明确的数据，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗时甲状腺功能亢进的发生率为 9.4%，帕博利珠单抗联合伊匹木单抗治疗为 10.4%，伊匹木单抗联合纳武利尤单抗治疗为 8.0%15。本例患者使用的是信迪利单抗注射液，目前暂缺乏明确的甲状腺功能异常数据报道，但药品说明书中提及其引起免疫相关性内分泌疾病及发生率分别为甲状腺功能减退（8.5%）、甲状腺功能亢进（4.3%）、甲状腺炎（1.5%）、甲状腺肿块（0.6%）、甲状旁腺功能障碍（0.4%）、垂体炎（0.4%）、肾上腺功能不全（0.2%）、高血糖症（2.2%）及 1 型糖尿病（0.4%）。其中，甲状腺功能异常较常见。2.3ICIs 引起甲状腺功能障碍的疾病进展规律及机制探讨得克萨斯大学安德森癌症中心进行了一项回顾性研究，收集 2014 年 11 月至 2016 年 7 月接受 ICIs 治疗的癌症患者 657 例。其中，43 例（6.5%）患者出现了甲状腺功能异常，纳入最终分析。抗 CTLA-4 和抗 PD-1联合治疗出现甲状腺功能异常者占 40%；在抗 CTLA-4单药治疗中，无患者出现导致永久性甲状腺功能减退的甲状腺炎。37 例（86%）出现甲状腺功能减退并服用甲状腺激素行替代治疗，恢复甲状腺功能所需的左甲状腺素钠剂量中位数为 1.2 g/kg（范围 0.253 g/kg）；4 例（9%）患者未服用左甲状腺素钠，且只发生了短暂性甲状腺功能减退，但均接受了其他 irAEs 的类固醇治疗；2 例患者在出现甲状腺功能减退前死亡。该回顾性研究结果表明，出现甲状腺功能亢进中位时间为 5.3 周（0.5719.57 周），甲状腺功能亢进持续时间为 6 周（2.639.7 周）；出现甲状腺功能减退的中位时间为 10.4 周（3.448.71 周），甲状腺功能减退期持续时间为 57.4 周（1156.7 周），服用左甲状腺素钠的患者，直到数据分析时最后一次随访时间，甲状腺功能均未恢复18。本例患者在进行信迪利单抗注射液联合化疗治疗 2 周期（6 周）后，出现了甲状腺功能亢进并持续 2 周期（6 周），在治疗 4 周期（12 周）后出现了甲状腺功能减退，并一直持续到末次随访时间 2021年 9 月，与上述回顾性研究结果一致。ICIs 引起甲状腺功能障碍时，通常先出现甲状腺功能亢进，但常常由于时间短暂而未被发现，继而转为甲状腺功能减退。因此，大部分患者 ICIs 引起甲状腺功能障碍均以甲状腺功能减退首发。甲状腺滤泡上皮细胞主要合成和分泌 T3、T4，滤泡旁细胞分泌降钙素和生长激素。甲状腺滤泡被破坏，滤泡内贮存的甲状腺激素释放入血液，使血液循环中的甲状腺激素浓度增高，引起甲状腺功能亢进，此期患者可能无症状或表现为体重减轻、怕热、心动过速等；当储存的甲状腺激素释放殆尽，甲状腺细胞处于恢复之中，在甲状腺激素合成功能尚未恢复之前进入功能减退阶段，出现水肿、怕冷、便秘等甲状腺功能减退症状19。2.4ICIs 引起甲状腺功能异常的监测与治疗干预irAEs 的大部分治疗主要根据其毒性分级来判断是否需要应用糖皮质激素，以及使用激素的剂量和剂型。例如心脏、肺、肝脏和神经系统的毒性，要首选高剂量静脉滴注糖皮质激素20。根据 ICIs 所致甲状大连医科大学学报 2023 年第 45卷第3期（Journal of Dalian Medical University Vol.45 No.3,2023）281腺功能障碍的病情轻重程度不同，中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南2021 版中，将其不良反应分为 4 级。临床上 ICIs 所致甲状腺功能障碍较少超过 2 级，一般不会影响 ICIs 的继续使用。与大部分的 irAEs 不同，ICIs 引起的甲状腺功能异常一般不需要糖皮质激素治疗，建立甲状腺功能基线、定期监测甲状腺功能以及对症治疗或者替代治疗即可，极少引起致死性甲状腺危象。美国国家综合癌症网络（NCCN）免疫检查点抑制剂治疗相关不良反应管理指南2021 版指出，如果患者出现甲状腺功能亢进，并且出现了心慌等症状，可以给予 受体阻滞剂如普萘洛尔，46 周复查甲状腺功能，一般会缓解或进展成甲状腺功能减退；但是如甲状腺功能亢进进行性加重，建议行 4 h 或 24 h 碘摄取率测定以明确是否有甲状腺功能亢进，或是毒性弥漫性甲状腺肿；对于甲状腺功能减退，无症状者可 46 周复查甲状腺功能，当 TSH10 IU/mL 且伴有临床症状，年轻患者可每天给予甲状腺素钠 1.6 g/kg，对于老年患者或患有冠状动脉疾病的患者起始剂量可给予 50100 g/d，46 周复查甲状腺功能进一步调整剂量；如果发生中枢性的甲状腺功能减退，参照垂体炎进行治疗，必要时请内分泌会诊。本例患者采用信迪利单抗注射液联合化疗治疗2 周期后出现甲状腺功能亢进，患者否认甲状腺炎或Graves 病史，甲状腺功能基线资料显示一切正常，初步判定是信迪利单抗引起的甲状腺功能异常。根据NCCN免疫检查点抑制剂治疗相关不良反应管理指南2021 版及 CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南2021 版，考虑目前该患者属于 1 级甲状腺功能亢进，临床药师向医生提出如下建议：（1）目前暂时无需要停用信迪利单抗注射液；（2）目前暂不推荐使用糖皮质激素治疗，老年且伴有心血管疾病的重度甲状腺功能亢进患者可短期口服泼尼松 1 mg/（kgd），症状减轻至消失 1 个月后逐渐减量；（3）继续观察，患者每一治疗周期（3 周）测定 1 次甲状腺功能指标，并密切关注临床症状。因患者长期口服酒石酸美托洛尔片，需额外关注其他甲状腺功能亢进症状。医生采纳临床药师建议，未给予药物干预。患者在采用信迪利单抗注射液联合化疗治疗 4 周期后出现 2 级甲状腺功能减退，可继续 ICIs 治疗，但需行甲状腺激素替代疗法。考虑本例患者年龄为 66 岁，属于老年患者，因此建议给予患者左甲状腺素钠片 50 g/d 进行初始治疗，46 周监测 1 次甲状腺功能，并告知患者左甲状腺素钠片应于早餐前半小时，空腹将 1 日剂量 1 次性用适当液体（例如半杯水）送服。患者治疗 6 周期后复查甲状腺功能显示 TSH 63.144 IU/mL，临床药师建议 24 周增加 25 g/d 左甲状腺素钠片剂量至 75g/d，医生采纳建议。随后持续随访至 2021 年 9 月，患者规律服用左甲状腺素钠片 75 g/d，病情稳定。参考文献：张川川,谭颖,王铭遥,等肿瘤免疫治疗研究进展J生命 的 化 学,2022,42(11):2011-2017.DOI:10.13488/j.smhx.20220373.1Postow MA,Sidlow R,Hellmann MD.Immune-related adverseevents associated with immune checkpoint blockadeJ.N En-gl J Med,2018,378(2):158-168.DOI:10.1056/NEJMra1703481.2牛志成,王雷,汪治宇免疫检查点抑制剂相关不良反应的管理专家共识J河北医科大学学报,2021,42(3):249-255.DOI:10.3969/j.issn.1007-3205.2021.03.001.3Haanen JBAG,Carbonnel F,Robert C,et al.Management oftoxicities from immunotherapy:esmo Clinical Practice Guide-lines for diagnosis,treatment and follow-upJ.Ann Oncol,2018,29(Suppl 4):iv264-iv266.DOI:10.1093/annonc/mdy162.4丁小涵,汪新宇,杨帆,等免疫检查点抑制剂的内分泌毒性J广东医科大学学报,2022(1):104-108.5Lei M,Michael A,Patel S,et al.Evaluation of the impact of thy-roiditis development in patients receiving immunotherapy withprogrammed cell death-1 inhibitorsJ.J Oncol Pharm Pract,2019,25(6):1402-1411.DOI:10.1177/1078155219829813.6Yonezaki K,Kobayashi T,Imachi H,et al.Combination thera-py of ipilimumab and nivolumab induced thyroid storm in apatient with Hashimotos disease and diabetes mellitus:a casereportJ.J Med Case Rep,2018,12(1):171.DOI:10.1186/s13256-018-1708-x.7Sznol M,Postow MA,Davies MJ,et al.Endocrine-related ad-verse events associated with immune checkpoint blockade andexpert insights on their managementJ.Cancer Treat Rev,2017,58:70-76.DOI:10.1016/j.ctrv.2017.06.002.8Chalan P,Di Dalmazi G,Pani F,et al.Thyroid dysfunctions sec-ondary to cancer immunotherapyJ.J Endocrinol Invest,2018,41(6):625-638.DOI:10.1007/s40618-017-0778-8.9Yamauchi I,Sakane Y,Fukuda Y,et al.Clinical features 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