血浆纤维连接蛋白与%5E%28131%29I治疗格雷夫斯甲亢后早发甲状腺功能减退症的关系.pdf

广 东 药 科 大 学 学 报Journal of Guangdong Pharmaceutical UniversityJul,2023,39(4)收稿日期：2023-04-25作者简介：刘文涓（1990），女，硕士，主治医师，主要从事分子影像诊断和核素治疗，Email：。血浆纤维连接蛋白与131I治疗格雷夫斯甲亢后早发甲状腺功能减退症的关系刘文涓，刘雄英（广东药科大学附属第一医院核医学科，广东 广州 510080）摘要：目的 探讨血浆纤维连接蛋白（fibronectin,FN）与131I治疗格雷夫斯甲亢（Graves hyperthyroidism,GH）后早发甲状腺功能减退症的关系。方法 收集2020年1月2022年1月广东药科大学附属第一医院接收的131I治疗后随访1年的214例GH患者的临床资料，其中甲减组140例，无甲减组74例，比较两组间性别、年龄、血浆FN、甲状腺过氧化物酶抗体（thyroid peroxidase antibody,TPOAb）、甲状腺球蛋白抗体（thyroglobulin antibodies,TGAb）水平、131I治疗剂量间的差异。选取有差异的因素纳入logistic回归进一步分析及进行两两成对比较。结果 两组患者间性别、TPOAb、TGAb的分布差异无统计学意义（P0.05）；两组患者间的年龄、131I治疗剂量和血浆FN差异均有统计学意义（P0.05）；logistic回归分析中只有131I治疗剂量和血浆FN与最终预测结果相关（P0.05），其OR值分别为0.896、1.005。两两比较中年龄为2039岁组和4059岁组间早发甲减发生率的差异有统计学意义（P0.05）；131I治疗剂量为203.5351.5 MBq组和370555 MBq组间早发甲减发生率的差异有统计学意义（P0.05).There were significant differences in age,131I doseand plasma FN between the two groups(P0.05).Logistic regression analysis showed that only131I treatmentdose and plasma FN were associated with the final prediction(P0.05),and their OR values were 0.896 and1.005,respectively.The pair-to-pair comparison showed a statistically significant difference in the incidence ofearly hypothyroidism between the age group of 20-39 years and 40-59 years,and between the131I treatment doseof 203.5-351.5 MBq group and 370-555 MBq group(P0.05).Conclusion Plasma FN is a newly discovered医学研究广东药科大学学报第39卷independent factor affecting early hypothyroidism.Patients with high plasma FN concentration before131Itreatment are more likely to have early hypothyroidism,which can be used as a reference for clinicians to maketreatment plans.Key words:plasma fibronectin;Graves hyperthyroidism;hypothyroidism;131I treatment格雷夫斯甲状腺功能亢进症（Graves hyperthyroidism,GH）是一种常见的自身免疫性内分泌疾病，131I治疗为甲状腺功能亢进症的一线治疗方法之一，目标是使患者达到非甲亢状态，即恢复正常甲状腺功能或发生甲状腺功能减退症（简称甲减）后补充甲状腺激素以达到并维持正常甲状腺功能1。其中1年内发生的甲减为早发甲减。发现早发甲减并及时进行甲状腺激素替代治疗，对于合并浸润性突眼患者、儿童及青少年GH患者至关重要。纤维连接蛋白（fibronectin,FN）是1974 年国外研究并发现的一种高分子糖蛋白物质，其具有较多的生物学功能，并广泛存在于动物组织及组织液中2。早有研究表明游离甲状腺素指数与血浆 FN值有显著相关性。甲状腺功能亢进患者血浆FN浓度增高，甲状腺功能减退患者的 FN 浓度低于正常3。但尚未有血浆FN与131I治疗后早发甲减关系的报道。本文对214例 GH患者131I治疗后早发甲减发生情况与治疗前血浆FN的关系进行了分析。现报告如下。1 资料与方法1.1 一般资料收集2020年1月2022年1月广东药科大学附属第一医院接收的131I治疗后随访1年的214例GH患者的临床资料，男性58例，女性156例，年龄867岁，中位年龄33岁，纳入标准：接受131I治疗后随访1年的GH患者，治疗前临床资料齐全。排除标准：GH以外的甲状腺功能亢进的患者，治疗前临床资料不齐、随访时间小于1年或失访的患者。GH和甲减的诊断标准参照 131I 治疗格雷夫斯甲亢指南（2021版）1。所有患者在治疗前检测血浆FN、血清游离三碘甲腺原氨酸（free triiodotothymine,FT3）、血清游离甲状腺素（free thyroxine,FT4）、促甲状腺激素（thyroidstimulating hormone,TSH）、促甲状腺素受体抗体（thyrotropin receptor antibody,TRAb）、TPOAb、TGAb，测定24 h摄碘率，行SPECT-CT甲状腺显像估算甲状腺质量。生育期女性患者血HCG（-）。随访每位患者1311I治疗后1年内的复查结果，包括临床症状、体征，FT3、FT4、促甲状腺激素（TSH）、TPOAb、TGAb结果，用药（抗甲状腺药物/左甲状腺素）情况。根据随访结果把资料分为甲减组140例和无甲减组74例。1.2 治疗方法患者于1311I治疗前停服甲巯咪唑3 d以上，停服丙硫氧嘧啶2周以上，禁碘饮食2周以上。131I治疗剂量（MBq）=甲状腺质量（g）预计每克甲状腺组织131I剂量（MBq/g）/24 h甲状腺摄碘率。甲状腺质量依据触诊估计值结合甲状腺显像综合确定。预计给予每克甲状腺组织的剂量为 2.595.55 MBq，并根据患者的年龄、病程、甲状腺大小及质地、摄碘率、并发症情况等因素进行适当调整。1.3 logistic模型建立比 较 治 疗 前 两 组 间 性 别、年 龄、血 浆 FN、TPOAb、TGAb水平、131I治疗剂量间的差异。选取有差异的因素纳入二分类logistic回归进一步分析。将有差异的不符合正态分布的计量资料进一步分组进行两两成对比较。1.4 统计学处理采用 SPSS 23.0软件对资料进行统计分析，符合正态分布的计量资料用均数标准差表示，不符合正态分布的计量资料用中位数（四分位间距）表示。患者临床相关指标的单因素比较比较采用两样本 t 检验或 Mann-Whitney u 检验，Kruskal-WallisH 检验比较多组间早发甲减发生率的差异，以Nemenyi法检验行多个样本两两比较，采用Logistic回归分析各临床相关指标对发生早发甲减的影响。P0.05），年龄、131I治疗剂量和血浆FN差异均有统计学意义（P0.05），见表1，其中年龄、131I剂量不符合正态分布，用中位数（四分位间距）表示。102第4期刘文涓，等.血浆纤维连接蛋白与131I治疗格雷夫斯甲亢后早发甲状腺功能减退症的关系2.2 年龄、131I治疗剂量和血浆FN对早发甲减的影响将年龄、131I治疗剂量和血浆FN资料纳入logistic回归分析，只有131I 治疗剂量和血浆 FN 与最终预测结果相关（均P0.05）。早发甲减预测模型为：P=1/（1+e-x），其中X=-0.661-0.109131I治疗剂量+0.005血浆 FN。总的预测准确率为70.1%。2.2.1年龄与早发甲减的关系将患者按年龄分为4组，不同年龄组间早发甲减的分布差异有统计学意义（H=9.435，P0.05），其中2039岁组和4059岁组间早发甲减发生率的差异有统计学意义（检验统计量=-21.453，调整后P0.05），见表2。2.2.2131治疗剂量与早发甲减的关系将患者按1311I治疗剂量分为4组，不同131I治疗剂量组间早发甲减的分布差异有统计学意义（H=10.740，P0.05），其中203.5351.5MBq组和370555 MBq组间早发甲减发生率的差异有统计学意义（检验统计量=27.422，调整后P555 MBq）甲减组/例2590196无甲减组/例937235甲减发生率/%73.570.945.2*54.5与B组比较：*P 0.05。表2 不同年龄组间早发甲减分布的比较Table 2Comparison of the distribution of early onset hypothyroidism among different age groups年龄a组（20岁）b组（2039岁）c组（4059岁）d组（60岁）甲减组/例975533无甲减组/例452144甲减发生率/%69.259.179.1*42.9与b组比较：*P0.05。表1 有无早发甲减2组患者间各因素的比较Table 1Comparison of various factors between two groupsof patients with and without early onset hypothyroidism年龄/岁性别/例男女131I剂量/MBq血浆FN/（mgL-1）TRAb增高/例有无TPOAb增高/例有无TGAb增高/例有无甲减组（n=140）36（20）4199277.5（111）348.973.013641211911525无甲减组（n=74）29（16）*1757296（222）*324.375.8*73160145816P0.0490.3240.0140.0220.4890.3040.507与甲减组比较：*P 0.05。103广东药科大学学报第39卷状腺滤泡细胞凋亡增加，增殖能力下降，引起甲状腺滤泡细胞逐步减少，导致甲减6-9。甲状腺功能亢进患者血浆FN浓度增高3，但增高程度差别较大，131I 射线损伤甲状腺滤泡细胞后，血浆FN浓度增高程度可能与早发甲减有一定的关系。本研究通过测定治疗前血浆FN浓度，对比131I治疗后有无早发甲减，在单因素分析之后与其他可能影响早发甲减发生的因素一起纳入logistic回归分析，研究其影响力的大小。研究结果显示，血浆FN是早发甲减的独立影响因素之一。FN浓度越高，早发甲减的发生率越高。FN可直接通过巨噬细胞表面的FN受体，促进巨噬细胞与吞噬物结合，充分发挥吞噬作用。在患者机体出现各类损伤情况后，FN均可促进单核细胞以及巨噬细胞的吞噬碎片功能对伤口进行一定程度的自我处理10。血浆高浓度的 FN 可能加速了受损甲状腺滤泡细胞的清除，导致早发甲减的发生。另外，多种研究表明FN与肾、肝、肺纤维化密切相关11-14，FN作为在纤维化中起关键作用的细胞外基质蛋白，通过细胞依赖的过程组装/聚合成原纤维，这种组装的FN很可能作为胶原原纤维组装的支架，是胶原原纤维的形成所必需的。131I治疗后发生自身免疫性甲状腺炎，导致甲状腺广泛纤维化，血浆高浓度的FN也可能参与并加速了这个过程。既往文献报道影响131I治疗甲亢效果的因素有很多，如年龄、有无结节、病程、甲状腺自身抗体阳性、治疗前甲状腺质量及131I剂量等，但结果不甚一致6、15-16。在本研究中，性别不是甲减的影响因素，这与丁正强6研究结果一致。治疗前TPOAb、TGAb的水平也与早发甲减无关，这与陈盼等16的部分研究结果一致。在甲减的发生中，年龄是影响因素之一，相关研究6中，年龄50岁的患者甲减的发生率为 24.1%，这可能是由于年轻患者对131I较敏感，其甲减发生率明显高于年长患者。在本研究中，总体的早发甲减发生率为65.4%，明显高于同类型的研究中的24.6%37.0%6，15，这可能与本研究的病例均为 GH，医生在治疗时更倾向一次性治愈，治疗用的131I剂量普遍偏大有关，在这种情况下，2039岁组比4059岁组的早发甲减发生率低（59.1%比79.1%）。在logistic回归分析中，年龄与最终早发甲减的发生无关，这可能是因为131I治疗剂量和血浆FN对早发甲减的发生影响较大，导致年龄的影响力降低。131剂量也是一个影响因素，203.5351.5 MBq组的早发甲减发生率高于 370555 MBq 组，这可能与370555 MBq剂量治疗的患者通常甲状腺巨大，相对于甲状腺质量较小者不易发生甲减有关。近10余年来，随着131I治疗相关研究的不断深入，对于治疗前甲状腺自身抗体阳性、GH患者、年轻、病程短及甲状腺质量较小者要减少131I剂量已深入人心，而甲减也已从131I治疗的并发症转变为治疗成功的状态之一，因此，早发甲减的发生率已高于10年前，一些影响因素对早发甲减的具体影响也与10年前有了一些变化，这些变化可能主要跟治疗医生观念的转变及最终治疗的用药方案有关。本研究的不足之处在于没有复查患者治疗后的血浆FN，131I治疗后FN的变化尚不清楚，今后将补充这方面的资料，可能能够更好地说血浆FN对甲状腺功能的影响，为临床治疗提供更多的信息及参考。综上所述，血浆 FN是新发现的早发甲减的独立影响因素之一。治疗前高血浆FN浓度的患者更容易发生早发甲减，治疗时可根据治疗目的适当调整剂量，并在随访时密切关注有无早发甲减，特别是合并浸润性突眼患者、儿童及青少年GH患者，一旦发现应及时进行甲状腺激素替代治疗。参考文献:1 中华医学会核医学分会.131I治疗格雷夫斯甲亢指南(2021版)J.中华核医学与分子影像杂志,2021,41(4):242-253.2 DONG C L,GREATHOUSE K M,BEACHAM R L,et al.Fibronectin connecting segment-1 peptide inhibits pathogenic leukocyte trafficking and inflammatory demyelination in experimental models of chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathyJ.Exp Neurol,2017,292:35-45.3 GRANINGER W,PIRICH K,DERFLER K,et al.Plasmafibronectin and thyroid functionJ.J Clin Pathol,1985,38(1):64-67.4 刘斌,田蓉,欧晓红,等.分化型甲状腺癌转移灶碘代动力学及内照射吸收剂量的评估J.中华核医学与分子影像杂志,2016,36(1):63-66.5 RILEY A S,MCKENZIE G,GREEN V,et 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Inc.）的细胞治疗药物Lantidra用于成人治疗1型糖尿病。这也是FDA首次批准1型糖尿病的细胞疗法。Lantidra适用于采用常规治疗总是出现严重低血糖反应以致无法实现血糖水平控制的1型糖尿病患者。部分1型糖尿病患者在治疗时会遇到严重困难，即在使用胰岛素药物降血糖时总是难以避免出现低血糖反应，部分患者还可能会出现无症状低血糖。Lantidra为此类患者提供了新的治疗选择。Lantidra是采用逝者捐赠的胰腺细胞制成的异基因胰岛细胞治疗药物。Lantidra通过静脉注射输注到肝门静脉，一般只须用药1次，部分患者可能要额外增加1次。Lantidra中的异基因胰岛细胞可自行分泌生产足够的胰岛素，因此1型糖尿病患者无需使用其他胰岛素药物即可控制血糖水平。Lantidra最常见的毒副作用有恶心、疲劳、贫血、腹泻和腹痛。（来源：美国FDA政府公告，2023-06-28夏训明编译）美国FDA批准首款基因疗法药物Elevidys用于治疗儿童杜氏肌营养不良美国FDA于2023年6月22日批准Elevidys用于45岁儿童治疗杜氏肌营养不良（Duchenne muscular dystrophy,DMD），适用于确定携带DMD基因突变的患者。这是FDA批准的首种用于治疗DMD的基因治疗药物。Elevidys最常见的毒副作用有呕吐、恶心、急性肝损伤、发热、血小板减少症。Elevidys由Sarepta公司（Sarepta Therapeutics，Inc.）研发。FDA在审批时采用了加速审批程序（AcceleratedApproval pathway），这意味该产品的疗效仍有待进一步验证。（来源：美国FDA政府公告，2023-06-22夏训明编译）105