性激素在高尿酸血症中作用机制的研究进展_楚一诺.pdf

现代医学Modern Medical Journal2023，Apr;51(4):570-574 收稿日期2022-12-27 修回日期2023-03-21 基金项目首都医科大学本科生 2022 年科研创新项目(XSKY2022)作者简介楚一诺(2001 )，男，山东滨州人，在读本科生。E-mail:972827687 qq com 通信作者赵义E-mail:zy85070 xwhosp org 引文格式楚一诺，赵义 性激素在高尿酸血症中作用机制的研究进展 J 现代医学，2023，51(4):570-574 综述 性激素在高尿酸血症中作用机制的研究进展楚一诺，赵义(首都医科大学宣武医院 风湿免疫-变态反应科，北京100053)摘要高尿酸血症(HUA)是一种常见的代谢异常综合征。流行病学研究显示，HUA 存在明显的性别差异，男性和绝经后女性 HUA 的发病率明显高于绝经前女性，提示性激素与 HUA 的发生关系密切。研究表明，性激素作为重要的代谢调控信号因子，在尿酸的生成和排泄过程中发挥作用。本文作者将近年有关性激素对HUA 作用机制的研究进行综述，以期为进一步探究 HUA 的发病机制提供参考。关键词高尿酸血症;性激素;作用机制;综述 中图分类号589 7 文献标志码A 文章编号1671-7562(2023)04-0570-05doi:10 3969/j issn 1671-7562 2023 04 025高尿酸血症(hyperuricemia，HUA)是因体内嘌呤代谢紊乱引起的代谢异常综合征。HUA 是痛风发病的基础，据统计约有 5%12%的 HUA 最终可发展为痛风1。有研究2 显示 HUA 和痛风是慢性肾病、高血压、心脑血管疾病及糖尿病等疾病的独立危险因素，是过早死亡的独立预测因子。目前，中国 HUA 总体患病率为 13 3%，已成为仅次于糖尿病的常见代谢性疾病3。各种原因引起尿酸(uric acid，UA)生成增多和(或)排泄减少均可导致 HUA。流行病学研究4 显示，年龄、性别、肥胖、高血糖、高胆固醇血症、高血压、胰岛素抵抗、饮酒等是 HUA 发生的危险因素;在全年龄段女性人群中，HUA 患病率为 8 6%，而男性人群中则高达 21 6%。鉴于此，性激素可能与 HUA 的形成关系密切。本文作者将近年有关性激素对 HUA 发生的作用机制研究进行综述，以期为进一步研究 HUA 发病机制提供参考。1性激素与 HUA 的关系通过监测健康女性正常月经周期的性激素与血UA 水平发现，血 UA 水平在卵泡期最高，在排卵期下降，黄体期进一步下降。在整个月经周期中，内源性雌二醇(estradiol，E2)和孕酮与血 UA 水平呈负相关，表明 E2 和孕酮可能具有调节血 UA 水平的作用5。另外，在绝经后使用性激素替代治疗(如雌激素-黄体酮治疗)可降低血 UA 水平，降低绝经后妇女患 HUA 的风险6。一项对变性人群体应用跨性别激素治疗的研究表明，接受雌激素治疗的男变女组血 UA 水平显著下降，肾脏尿酸排泄率(fractional excretion of uricacid，FEUA)升高，且接受更高剂量雌激素者血 UA 水平更低、FEUA 更高7。而应用具有抗雌激素作用的达那唑进行治疗的女性患者，其血 UA 水平显著升高。以上研究表明体内雌激素对血 UA 水平可能具有负调控作用。而在针对男性群体的研究8 中，接受雄激素剥夺疗法的患者在治疗 6 个月后其血 UA 水平显著下降。在跨性别研究7 中，接受睾酮(testosterone，TTE)治疗的女变男组血 UA 水平上升，FEUA 下降。另一项关于多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)患者的研究9 发现，PCOS 患者的 TTE 水平与血 UA 水平和 HUA 发生率呈正相关。以上研究表明雄激素对血 UA 水平可能具有正调控作用。2性激素对发生 HUA 的作用机制虽然性激素与血 UA 水平关系密切，但在 HUA 形成中性激素是如何发挥调控作用的，目前尚未阐明。研究提示性激素在影响 UA 生成和排泄两方面参与075HUA 的发生。2 1影响 UA 生成机制2 1 1氧化应激血 UA 水平与体内氧化应激状态密切相关，雌激素可以通过清除自由基、抑制氧化应激活动，来保护机体免受氧化应激造成的损伤，降低血UA 水平，减少 HUA 的形成。雄激素则会诱导氧化应激，升高血 UA 水平。研究10 表明，缺氧等氧化应激状态会激活嘌呤核苷酸分解途径，促进 UA 的生成。另外，细菌脂多糖大量进入血液时，其诱导的全身慢性炎症反应会导致黄嘌呤氧化酶活性上调和肾脏损伤，从而增加 UA 产生、减少 UA 肾脏排泄11。可见，氧化应激状态会导致内源性嘌呤增加和 UA 的肾脏排泄减少，进而造成 HUA 风险升高。已有研究12 表明，机体氧化应激状态与性别有关。男性的氧化应激敏感度高于同龄绝经期前女性，而绝经后女性的氧化应激敏感度升高。提示性激素可能在男女之间不同氧化应激状态中起了一定作用。雌激素已被证明具有抗氧化作用，一是自身的酚羟基可作为抗氧化剂清除自由基，抑制如烟酰胺腺嘌呤二 核 苷 酸 磷 酸 氧 化 酶(nicotinamideadeninedinucleotide-phosphate oxidase，NOX)等氧化酶的活性13，减少 DNA 的损伤;二是通过激活 MAP 激酶信号通路上调 Mn-SOD 基因表达，发挥抗氧化作用14。另外，研究发现，切除雌性大鼠的卵巢导致雌激素水平降低后，中枢型血管紧张素受体(angiotensin receptor，AT1)的表达增加，从而激活血管紧张素炎症通路，介导氧化损伤，而给予雌激素补充后则可以逆转15-16。E2 还可以阻断缺氧状态对黄嘌呤氧化酶/黄嘌呤脱氢酶的激活17。在对 PCOS 患 者 的 研 究 中 发 现18，活 性 氧(reactive oxygen species，OS)的产生与 NFB 炎症通路的上调是通过白细胞膜雄激素受体(membraneandrogen receptor，mA)依赖方式介导的19，表明雄激素可以通过类似慢性炎症的作用机制来激活和致敏白细胞，诱导氧化应激。同时 mA 也可激活 NOX20，并通过 NOX-AT1 信号级联反应激活血管紧张素通路，增加 OS 产生，导致细胞损伤21-22。2 1 2脂质代谢脂肪组织在男、女性间分布不同:同龄男性较绝经期前女性的内脏脂肪多，更易产生腹型肥胖23，而女性绝经后体内脂肪会再分布，内脏脂肪逐渐增加24。研究25 表明，肥胖者(尤其是腹型肥胖者)脂肪组织中嘌呤代谢增加，胰岛素抵抗也可增加肝脏脂肪合成导致嘌呤代谢紊乱26，进而引起血UA 升高。雌激素可通过雌激素受体(estrogen receptor，E)调节脂肪稳态，通过雌激素受体 (estrogenreceptor，E)调节脂肪再分布27。在男女性间E 表达无差异，而女性 E 的 mNA 水平高于男性28。另外，绝经期前女性体内 E2 可与 E 结合，上调皮下脂肪组织中 肾上腺素能受体的表达，从而减少内脏脂 肪 积 累29。性 激 素 结 合 球 蛋 白(sexhormone-binding globulin，SHBG)被证明与胰岛素抵抗相关30，其通过与雌激素结合可以激活细胞内信号级联，减少胰岛素抵抗，降低腹型肥胖的发生率31。对男性而言，其皮下和内脏脂肪细胞中 E 和 E 的mNA 表达比值更高，患腹型肥胖的概率增加28。而SHBG 与 TTE 结合可产生拮抗作用，不利于降低胰岛素抵抗31。21 3肠道菌群研究发现，肠道菌群的种类和数量与肠道内黄嘌呤氧化酶、UA 酶、尿囊素酶的水平变化关系密切32，如粪便菌群 UA 分解活性主要与乳酸杆菌及双歧杆菌含量呈正相关33。而且，肠道菌群的代谢产物还可调节肠上皮细胞功能，改善嘌呤代谢紊乱，促进 UA 排泄34，如短乳杆菌 DM9218 可以降解肌酐减少 肝 损 伤，降 低 血 UA 和 肝 脏 黄 嘌 呤 氧 化 酶活性35。在青春期前，男性与女性的肠道菌群并无差异，但在性成熟后会出现显著差异。去势雄性小鼠的肠道微生物会变得类似于性成熟雌性36，这表明青春期雄激素会影响肠道微生物的组成。在 HUA 患者中，可观察到肠道拟杆菌的丰度增加，双歧杆菌及乳酸杆菌的数目减少11，33。当给予雌性小鼠睾酮后，可观察到肠道菌群的 多样性降低，拟杆菌比率升高37。以上证据表明雄激素可通过减少肠道微生物的 多样性来增加 HUA 的风险，但目前雄激素影响该途径的具体靶点还有待研究。2 2影响 UA 排泄机制研究38 表明，约90%的 HUA 与 FEUA 下降有关。UA 排泄障碍与分布于肾小管上参与 UA 排泄的重要转运体的功能密切相关，主要的转运体包括:三磷酸腺苷结合盒转运蛋白(ATP binding cassette superfamily Gmember 2，ABCG2)，有机阴离子转运体(organic aniontransporters，OATs)，UA 转 运 体(urate transporter，UAT)，UA 盐阴离子转运体1(urate anion transporter 1，UAT1)，葡萄糖转运蛋白 9(glucose transporter 9，GLUT9)等39。2 2 1UA 排泄蛋白ABCG2，又称乳腺癌耐药蛋白，是一种 ATP 结合盒运输蛋白，在近端肾小管管腔膜侧表达，形成同源二聚体来转运 UA。通过基因组测序可知，ABCG2 基因的 Q141K 突变会引起血 UA 的175楚一诺，等 性激素在高尿酸血症中作用机制的研究进展升高40。人 UA 盐转运子(human urate transporter，hUAT)是调节肾小管 UA 分泌的关键物质，主要位于近端小管的曲段与升段，进入肾近端小管上皮细胞内50%的 UA 盐，通过 hUAT 的介导分泌到管腔，经肾脏排出体外41。OATs 由 SLC22A 基因编码，其中 OAT1和 OAT3 亚型是主要负责 UA 分泌的蛋白42。敲除鼠的 OAT1 和 OAT3 基因发现，可使尿 UA 降低约 30%，表明 OAT1 和 OAT3 可能参与肾脏 UA 的分泌43。在研究雌激素对 UA 排泄蛋白的影响44 中发现，ABCG2 启动子中存在雌激素作用元件，生理浓度的E2 可通过与受体结合，激活 NA 聚合酶的转录，进而诱导 ABCG2 转录增强。另外，在一些 E2 对肾小管上皮细胞的作用研究45-46 中发现，生理浓度的 E2 也可通过雌激素受体激活 PI3K/Akt 通路来促进 ABCG2的表达。以上研究证明雌激素具有促进 ABCG2 的转录与表达的作用。对肾小管上皮细胞的研究47 显示，雌激素可直接调节 hUAT 基因的表达，即雌激素水平越高，hUATmNA 表达水平越高。进一步分析发现，只有当雌激素水平高于 1 108molL1时才会表现出明显的促进表达作用，这与绝经前女性雌激素的生理浓度相符。而在低于 1 1010molL1浓度(即绝经后女性雌激素水平)时，雌激素浓度低于其作用阈值，未发现有明显的促表达作用。这表明一定浓度的雌激素可以通过上调 hUAT 基因的表达，促进肾脏 UA 排泄，这是绝经期前女性维持机体 UA 水平稳定的保护因素。有研究48 发现，成年大鼠的皮质小管中 OAT1 和OAT3 两种转运蛋白表达存在性别差异。成年雌性大鼠切除卵巢后，OAT1 的表达略有增强，而 OAT3 的表达无明显变化，E2 处理则可显著降低这两种蛋白的表达。而成年雄性大鼠切除性腺后，皮层小管中 OAT1和 OAT3 的表达均显著下调，E2 处理会导致进一步下调。另外，孕酮可上调 OAT1 的表达，但对 OAT3 无明显作用。雄激素对不同的 UA 排泄蛋白有不同的作用机制。一项对人胎盘细胞的刺激研究49 表明，TTE 会影响雌激素对 ABCG2 的作用。当 E2 低于阈下浓度时，会表现为抑制 ABCG2 的表达，此时一定浓度的 TTE则可通过相互作用逆转该浓度下 E2 的抑制作用。仅当 TTE 与 E2 均低于阈下浓度时，才会表现出对ABCG2 的抑制效应。由此推断，在肾小管上皮细胞中，绝经期前女性的 E2 与 TTE 均在阈上浓度，表现为促进 ABCG2 基因表达，而绝经后女性的 E2 与 TTE 大幅下降至阈浓度以下后，ABCG2 基因表达受抑制，从而促进 HUA 的形成。2 2 2UA 重吸收蛋白UAT1 是肾小管上皮细胞腔侧表达的 UA-乳酸交换蛋白，它通过介导管腔内的UA 与近曲小管上皮细胞内无机阴离子(如 Cl)和有机阴离子(如乳酸盐和盐酸盐)的交换实现将 UA 从管腔内的肾小球滤液中重吸收至上皮细胞内，该作用依赖于管腔两侧的浓度梯度和电化学梯度50。有研究发现，UAT1 基因缺陷的人表现出 UA 再吸收明显受损，导致低 UA 血症和尿 UA 水平升高51。GLUT9 是UA 和葡萄糖双重转运蛋白，介导 UA 盐的运输，该过程受葡萄糖的竞争性抑制影响。在一项对去卵巢小鼠的实验52 中发现，雌激素与孕激素可以减弱 UAT1、GLUT9 的转录后表达，从而抑制肾脏对 UA 盐的重吸收，促进 UA 的排泄。孕酮可以抑制钠-乳酸协同转运蛋白的表达，干扰肾小球滤液和肾小管上皮细胞间的乳酸浓度梯度，抑制 UAT1转运作用，同时影响 hUAT 的通道活性53。3小结在绝经期前，生理浓度的 E2、孕酮等雌激素可以通过抑制氧化应激和黄嘌呤氧化酶的活性，减少 UA的生成、促进肾脏的排泄;也能通过降低内脏脂肪来减少 UA 的生成;还可通过促进 ABCG2、hUAT 等 UA 排泄蛋白的表达以及抑制 UAT1、GLUT9 等 UA 重吸收蛋白的表达来增加 UA 排泄。在绝经期后，雌激素降低到阈浓度以下，失去其降 UA 作用。雄激素如 TTE诱导氧化应激，造成组织损伤和提高黄嘌呤氧化酶的活性，从而促进 UA 生成，抑制 UA 排泄;还能与 SHBG结合诱导胰岛素抵抗来促进 UA 生成;也会降低肠道菌群的 多样性来抑制 UA 生成与排泄;因男性及绝经后女性雌激素浓度低于阈浓度，TTE 无法发挥与 E2的联合作用逆转低浓度下 E2 对 ABCG2 的抑制作用，表现为抑制 UA 的排泄。而在对 OATs 的作用上，虽然TTE 可以通过影响 OAT1 和 OAT3 的表达，促进 UA 分泌，但全基因组关联研究显示，OAT1 和 OAT3 虽与血UA 水平有一定关联，但不如 ABCG2 的关联性显著54，故整体上 TTE 仍表现为促进 UA 升高的生理作用。因而，对绝经期前女性而言，生理浓度的雌激素可以抑制 UA 生成，促进 UA 排泄，维持血 UA 正常。而对绝经后女性和男性而言，低雌激素浓度和相对高的雄激素浓度会促进 UA 生成，抑制 UA 排泄，促进血UA 升高。参考文献 1 OTT K T，AGUDELO C A GoutJ JAMA，2003，289275现代医学(Modern Medical Journal)2023 年 4 月，51(4)(21):2857-2860 2BADIN T，ICHETTE P Impact of comorbidities on gout andhyperuricaemia:an update on prevalence and treatment options J BMC Med，2017，15(1):123 3LIU，HAN C，WU D，et al Prevalence of hyperuricemia andgout in Mainland China from 2000 to 2014:a systematic re-view and meta-analysis J Biomed es Int，2015:762820 4储晓天，张昀，邓成艳，等 雌激素与高尿酸血症J 中华临床免疫和变态反应杂志，2019，13(5):400-405 5MUMFOD S L，DASHAATHY S S，POLLACK A Z，et alSerum uric acid in relation to endogenous reproductive hor-mones during the menstrual cycle:findings from the BioCyclestudy J Hum eprod，2013，28(7):1853-1862 6 POSADZY-MALACZYNSKA A，AJPOLD K，WOZNICKA-LESKIEWICZ L，et 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