新型冠状病毒感染相关急性肾损伤规范化诊治策略_徐柏.pdf

专家论坛新型冠状病毒感染相关急性肾损伤规范化诊治策略徐柏1,2，杨向红1,21.浙江省人民医院（杭州医学院附属人民医院）急危重症中心重症医学科（杭州 310014）2.杭州医学院（杭州 310014）杨向红：主任医师，博士研究生导师，浙江省“551”卫生创新人才，现任浙江省人民医院急危重症中心重症医学科主任，杭州医学院危重病教研室主任。现任中华医学会重症医学分会重症肾脏学组委员，中国卫生信息与健康医疗大数据学会重症医学分会常务委员，中国女医师协会重症医学专业委员会常务委员，浙江省医学会重症医学分会副主任委员，浙江省数理医学学会重症医学专业委员会主任委员等。担任中华重症医学电子杂志通讯编委和多个 SCI 杂志审稿专家，执笔或参与多个重症治疗流程和共识的撰写。从事临床、带教、科研工作 30 年，有丰富的临床经验，擅长各种急危重症患者的抢救治疗，如重症感染的控制、多脏器功能的维护、大手术后的围手术期处理、呼吸机的临床应用、血流动力学监测及体外膜肺氧合技术等，尤其擅长连续性肾脏替代治疗、血液灌流及人工肝等重症血液净化技术在危重患者中的应用。【摘要】大多数新型冠状病毒感染（coronavirus disease 2019,COVID-19）患者预后良好，但高龄和合并基础疾病的人群仍有一定比例易发展为重型、危重型 COVID-19。肾脏是 COVID-19 常见的靶器官之一，急性肾损伤（acute kidney injury,AKI）是重型尤其是收住重症监护室的危重型 COVID-19 患者常见的合并症，同时 COVID-19合并 AKI 亦是患者预后不良的独立危险因素。该文主要聚焦 COVID-19 相关 AKI 的流行病资料、可能的发病机制、诊断标准、基于 5R 原则的防治，对现有证据进行总结，以探索 COVID-19 相关 AKI 规范化诊治策略。【关键词】新型冠状病毒感染；急性肾损伤；肾脏替代治疗Strategies for the standardized management of acute kidney injury associated withcoronavirus disease 2019XU Bai1,2,YANG Xianghong1,21.Emergency and Critical Care Center,Intensive Care Unit,Zhejiang Provincial Peoples Hospital(Affiliated Peoples Hospital),HangzhouMedical College,Hangzhou,Zhejiang 310014,P.R.China2.Hangzhou Medical College,Hangzhou,Zhejiang 310014,P.R.ChinaCorresponding author:YANG Xianghong,Email:【Abstract】Most patients with coronavirus disease 2019(COVID-19)have a good prognosis,but a certainproportion of the elderly and people with underlying diseases are still prone to develop into severe and critical COVID-19.Kidney is one of the common target organs of COVID-19.Acute kidney injury(AKI)is a common complication of severeCOVID-19 patients,especially critical COVID-19 patients admitted to intensive care units.AKI associated with COVID-19 is also an independent risk factor for poor prognosis in patients.This article mainly focuses on the epidemiologicaldata,possible pathogenesis,diagnostic criteria,and prevention and treatment based on the 5R principle of AKI associatedwith COVID-19.It summarizes the existing evidence to explore standardized management strategies for AKI associatedwith COVID-19.DOI：10.7507/1002-0179.202307006基金项目：浙江省科学技术厅省级重点研发计划项目（2019C03024）；浙江省医药卫生重大科技计划项目（省部共建重点项目）（WKJ-ZJ-1811）通信作者：杨向红，Email：华西医学 2023 年 7 月第 38 卷第 7 期 979 http:/www.wcjm.org【Key words】Coronavirus disease 2019;acute kidney injury;renal replacement therapy新型冠状病毒感染（coronavirus disease 2019,COVID-19）肆虐全球以来，经过多次变异，其具有传播力明显增强、致病力明显减弱的特点，大多数感染患者预后良好，但高龄和合并基础疾病的人群仍有一定比例易发展为重型、危重型 COVID-19。新型冠状病毒主要通过与血管紧张素转换酶 2 受体结合，从而引起靶器官的损伤。越来越多的循证医学证据表明，肾脏是 COVID-19 常见的靶器官之一，急性肾损伤（acute kidney injury,AKI）是重型尤其是收住重症监护室（intensive care unit,ICU）的危重型 COVID-19 患者常见的合并症1-2。本文主要聚焦 COVID-19 相关 AKI 的流行病资料、可能的发病机制、诊断标准、基于 5R 原则的规范化防治策略，对现有证据进行总结。1 COVID-19 相关 AKI 的流行病资料基于研究人群的不同，报道的 COVID-19 相关AKI 的发生率相差悬殊。有 Meta 分析显示，AKI发生率与 COVID-19 的严重程度息息相关，一般住院 COVID-19 患者的 AKI 总体发生率为 4.5%19.45%，需入住 ICU 的危重型 COVID-19 患者中AKI 发生率达 23%54.25%；重型与非重型患者相比，AKI 发生风险增加了 13.1618.63 倍3-4。此外，COVID-19 相关 AKI 与短期不良预后息息相关。合并 AKI 患者的 90 d 病死率明显高于未合并AKI 患者（54.24%vs.17.71%），而需肾脏替代治疗（renal replacement therapy,RRT）的 COVID-19 相关AKI 患者的病死率甚至达到 75%90%3-4。目前探讨肾脏恢复的研究报道甚少，来自瑞典 ICU 的 451例危重型 COVID-19 患者中，AKI 发生率为 43.7%，18.2%接受连续性 RRT（continuous RRT,CRRT）的患者中 90 d 病死率为 45.1%，存活者中 73.8%肾脏功能恢复5。2 COVID-19 相关 AKI 的可能发病机制COVID-19 相关 AKI 的致病机制尚未完全阐明，目前认为主要与以下机制相关。2.1 新型冠状病毒的直接侵袭有尸体解剖研究显示，在肾小管上皮细胞有新型冠状病毒颗粒沉积6。RNA 测序显示，血管紧张素转换酶 2 受体在近端肾小管高表达，在肾小球的足细胞亦有表达7，故肾脏损伤主要表现为近端肾小管损伤为主的肾小管坏死，也会表现为足细胞功能障碍，出现局灶节段性肾小球硬化，同时新型冠状病毒导致肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活失衡，进一步促进肾小球功能障碍、纤维化、血管收缩和炎症反应。新型冠状病毒亦通过内皮损伤激活凝血级联反应，导致肾小球毛细血管的微血栓形成，这在 AKI 的发生发展过程中起到举足轻重的作用。另外，COVID-19 患者中肺栓塞常见，由此引起右心衰、肺静脉淤血，进一步促进 AKI8。2.2 免疫介导的肾脏损伤除了新型冠状病毒对肾脏的直接攻击外，免疫失调引起病理性瀑布式细胞因子风暴介导的免疫损伤及器官之间的交互作用，也可能参与了 AKI 及肾脏远隔器官功能障碍的发生、发展9。同时，肾小管上皮细胞对缺氧的耐受性差，严重低氧、非保护性肺通气策略导致的高胸腔内压、高呼气末正压通气等均会加重 AKI。2.3 常见的引起 AKI 的非特异性因素常见的引起 AKI 的非特异性因素包括：合并慢性肾脏病、慢性心脑血管疾病等 AKI 易患因素，因发热、腹泻引起有效容量不足、血流动力学不稳定，因液体复苏引起液体过负荷、高腹内压，使用肾毒性药物，以及合并细菌感染导致脓毒症相关AKI10。3 COVID-19 相关 AKI 的诊断第 25 届急性疾病质量倡仪工作组共识会议推荐采用改善全球肾脏病预后组织诊断标准来进行COVID-19 相关 AKI 诊断，建议密切监测血肌酐和尿量值，而尿常规和尿沉渣检查有助于早期发现肾脏损伤 1 1。目前关于肾损伤生物标志物诊断COVID-19 相关 AKI 的循证医学证据不足，尚有待进一步研究。4 COVID-19 相关 AKI 的规范化防治策略建议遵循 5R 原则12对 COVID-19 相关 AKI 进行防治，即风险筛查（risk）、早期识别（recognition）、及时处理（response）、RRT 及肾脏康复（renalrecovery）。4.1 风险筛查老年、慢性肾脏病病史、中性粒细胞/淋巴细胞比率高、低白蛋白水平及严重 COVID-19、糖尿病等是 COVID-19 相关 AKI 的独立高危因素13。临床实践中需关注 AKI 高危人群。980 West China Medical Journal,Jul.2023,Vol.38,No.7 http:/www.wcjm.org4.2 早期识别有条件进行相关肾损伤生物标志物检测的机构应尽早开展这类检测，以早期识别 AKI，例如尿液中中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白、半胱氨酸蛋白酶抑制剂 C、白细胞介素-18 等14-16。4.3 AKI 处理COVID-19 相关 AKI 的规范化处理应遵循急性疾病质量倡仪共识小组制定的 COVID-19 相关 AKI分级诊疗指南，临床实践中务必做到以下几点11：应该基于动态指标来个体化评估患者容量状态及心血管状态以优化血流动力学治疗，在未取得新的循证医学证据前，目前仍建议采用平衡晶体液来进行液体复苏；因 COVID-19 患者高分解代谢、胰岛素抵抗引起应激性高血糖常见，应密切监测血糖，建议采用强化胰岛素治疗，以控制血糖低于180 mg/dL，但应避免出现低血糖；尽可能避免使用肾毒性药物，应根据肌酐清除率来调整抗病毒药物、抗菌药物等的剂量；推荐优化容量来预防造影剂相关 AKI，不建议常规采用碱化尿液等治疗；采用肺保护性通气，给予适当呼气末正压通气以减少机械通气相关 AKI 进展；针对合并AKI 的 COVID-19 患者应加强营养治疗，保证足够的蛋白质摄入，建议对于未接受 RRT 的 AKI 患者，蛋白质摄入为 1.31.5 g/（kgd），对接受间歇性 RRT（intermittent RRT,IRRT）的患者，蛋白质摄入为1.01.5 g/（kgd），对接受 CRRT 的患者，蛋白质摄入为 1.7 g/（kgd）。此外，目前缺乏抗病毒药物、免疫调节治疗、他汀类药物、肾素-血管紧张素-醛固酮系统拮抗剂能减轻 AKI 的循证医学证据，新型药物如重组血管紧张素转换酶 2 和丝氨酸抑制剂治疗 COVID-19 相关 AKI 也正在研究中，相关研究结果值得期待。4.4 RRT现有文献显示，COVID-19 患者中需行 CRRT的比例为 1.5%9.0%，其中入住 ICU 的重型及危重型患者需行 CRRT 的比例为 5.6%39.04%3-4。临床实践中建议参照重症 COVID-19 患者的血液净化治疗流程来对 COVID-19 相关 AKI 患者实施RRT17。4.4.1 指征当机体代谢和液体管理需求超出肾脏能力时，就需要考虑进行 RRT。目前较为明确的RRT 指征为保守治疗无效，出现严重的高钾血症（血钾浓度6.5 mmol/L）或严重代谢性酸中毒（pH值7.1）或严重液体过负荷导致急性肺水肿等18。4.4.2 治疗模式治疗模式取决于患者的血流动力学状态及当地医疗机构可提供的 RRT 资源。当患者血流动力学不稳或出现脑水肿时，建议首选CRRT，因 COVID-19 患者常为高凝状态，为保证滤器寿命，推荐模式选择连续性静脉-静脉血液透析、连续性静脉-静脉血液透析滤过，以保证滤过分数25%。当 CRRT 资源不足时，也可采用延长 IRRT（prolonged IRRT,PIRRT），但 PIRRT 期间容易出现短暂的低血压发作，应密切监测血压19，也可采用CRRT 机器行 810 h 的短时 CRRT。有研究显示，采用缓慢低效透析治疗 COVID-19 相关 AKI 时，较非 COVID-19 患者发生高钾血症、严重高钾血症、中重度高磷血症的比例增高，推测高钾血症和高磷血症与细胞因子释放综合征引起细胞内离子释放相关，高磷血症亦与缓慢低效透析时间短有关20，故建议进行缓慢低效透析治疗时，可适当延长到810 h。英国等的经验表明，针对 ICU 内需机械通气的重症 COVID-19 伴 AKI 3 级患者，当医疗机构 CRRT 资源不足时，急性腹膜透析也是一种安全且有效的替代措施21。4.4.3 治疗剂量建议进行 CRRT 时处方剂量为2530 mL/（kgh），以保证实际达成剂量 2025mL/（kgh）。进行 PIRRT 或日间 CRRT 时，可通过每天监测肌酐及容量状况来判定对溶质和液体的清除是否达标。4.4.4 抗凝方案据报道，CRRT 用于 COVID-19患者时滤器寿命相比脓毒症患者短（17 vs.39 h），可能与 COVID-19 患者的高凝状态及肝素抵抗相关22，建议无出血风险患者常规采用肝素抗凝。文献报道进行连续性静脉-静脉血液透析滤过时，采用局部枸橼酸抗凝23或肝素联合枸橼酸局部抗凝24可有效延长滤器寿命，故建议根据当地医疗机构CRRT 团队对局部枸橼酸抗凝的应用熟练程度等，可选择枸橼酸局部抗凝或肝素联合枸橼酸局部抗凝。4.4.5 其他对 COVID-19 患者是否应用特殊的体外血液净化方法来治疗细胞因子风暴目前尚存在争议。尽管从理论上来看，通过血浆置换、血液灌流或吸附等血液净化方法可以降低体内细胞因子等炎症介质，自 COVID-19 疫情发生以来，美国食品药品监督管理局也临时授权可以紧急使用Cytosorb 300 mL 及 Seraph 100 等新型吸附柱来治疗 COVID-19 患者，也有采用同时清除内毒素和细胞因子的 oXiris 膜来治疗的队列研究，但目前缺乏足够的循证医学证据支持使用上述体外血液净化方式能改善 COVID-19 患者的预后25-27，故不建议常规对重症 COVID-19 相关 AKI 患者采用特殊的华西医学 2023 年 7 月第 38 卷第 7 期 981 http:/www.wcjm.org 血液净化方式来治疗细胞因子释放综合征。4.5 肾脏康复目前缺乏 COVID-19 相关 AKI 患者肾脏康复尤其是远期康复的数据，建议尽可能建立 COVID-19 相关 AKI 数据库，加强出院后随访，定期（36 个月）复查肾功能。5 结语COVID-19 相关 AKI 发生率高，与不良预后息息相关。故临床实践中应该严格遵循 5R 防治原则，对 COVID-19 相关 AKI 实施规范化管理，以改善患者预后，同时建立 COVID-19 相关 AKI 数据库，以便进一步了解患者的远期肾功能恢复情况。利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。参考文献Guan WJ,Ni ZY,Hu Y,et al.Clinical characteristics of coronavirusdisease 2019 in China.N Engl J 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