新型抗凝药在房颤性卒中防治中应用的研究进展.pdf

当代医药论丛 2023 年 第 21 卷 第 12 期药物与临床97林的患儿高（P 0.05），IgM 水平比单独使用阿司匹林的患儿低（P 0.05）。说明采用丙种球蛋白联合阿司匹林进行治疗可有效改善患儿的免疫功能。这主要是因为，丙种球蛋白与阿司匹林联合使用可有效发挥免疫调节作用，提高患儿的免疫力。本研究的结果显示，采用丙种球蛋白联合阿司匹林进行治疗的患儿，其冠状动脉病变的发生率比单独使用阿司匹林的患儿低（P 0.05），说明采用丙种球蛋白联合阿司匹林进行治疗可有效降低冠状动脉病变的发生率。这主要是因为，丙种球蛋白能够封闭血管内 IgG 的 Fc受体，阻断患儿血管表面的免疫性炎症反应，进而可减少冠状动脉并发症的产生，有效降低冠状动脉病变的发生率9。除此之外，本研究的结果还显示，采用丙种球蛋白联合阿司匹林进行治疗的患儿与单独使用阿司匹林进行治疗患儿的不良反应发生率无显著差异（P 0.05），说明在川崎病的治疗过程中，丙种球蛋白联合阿司匹林治疗的安全性良好。这主要是因为丙种球蛋白是由健康人血浆通过低温乙醇法分离提取，并经过病毒灭活处理的一种免疫球蛋白制品，具有较高的安全性，与阿司匹林联合使用不会增加不良反应的发生风险。在本次研究中，有 2 例患儿采用丙种球蛋白治疗后出现恶心、呕吐的情况，这可能与药物的输注速度过快或患儿自身的身体状况有关。综上所述，丙种球蛋白联合阿司匹林治疗川崎病的疗效显著，能够增强患儿的免疫力，降低其冠状动脉病变的发生风险，促进其康复，且安全性良好，值得在临床上推广应用。参考文献1黄斐.大剂量丙种球蛋白联合阿司匹林治疗小儿川崎病的临床效果J.临床合理用药杂志,2021,14(19):136-137.DOI:10.15887/ki.13-1389/r.2021.19.054.2许静,甘霞.丙种球蛋白联合阿司匹林在发热不同时间治疗小儿川崎病临床效果分析 J.医药前沿,2019,9(31):49-50.3McCrindle B W，Rowley A H，Newburger J W，et alDi-agnosis，treatment，and long-term management of ka-wasaki disease：a scientific statement for health professionals from the American heart associationJ.Circula-tion,2017,135(17):e927-e999.4梁亚晓,梁艳萍.不同剂量丙种球蛋白联合阿司匹林治疗川崎病的临床研究J.泰山医学院学报,2019,40(1):72-74.DOI:10.3969/j.issn.1004-7115.2019.01.024.5廉世宽.丙种球蛋白治疗小儿川崎病的临床疗效及其安全性 J.临床合理用药杂志,2021,14(12):112-114.DOI:10.15887/ki.13-1389/r.2021.12.041.6林育权,沈远征,彭松伟.阿司匹林辅助丙种球蛋白治疗小儿川崎病的应用效果及其对预防冠状动脉病变的作用分析 J.中国实用医药,2019,14(22):86-87.DOI:10.14163/ki.11-5547/r.2019.22.045.7廖凤明.阿司匹林辅助丙种球蛋白治疗小儿川崎病的应用效果及其预防冠状动脉病变的作用评价J.中 国 社 区 医 师,2021,37(1):26-27.DOI:10.3969/j.issn.1007-614x.2021.01.012.8王佩安.丙种球蛋白联合阿司匹林用于治疗小儿川崎病的应用效果及其对预防冠状动脉病变的临床效果分析 J.保健文汇,2019(9):247-248.DOI:10.3969/j.issn.1671-5217.2019.09.123.9封洁,钱炜,胥玲,等.小儿川崎病应用丙种球蛋白联合阿司匹林治疗的临床效果分析 J.中国社区医师,2019,35(33):90-93.DOI:10.3969/j.issn.1007-614x.2019.33.061.新型抗凝药在房颤性卒中防治中应用的研究进展王伟，张贵强，于冬菊，吕宗夏，乔振虎，崔香香，韦英海，杨和平*（广西壮族自治区民族医院神经内科，广西南宁530001）摘要 房颤性卒中的发生是房颤致残、致死的主要原因，也是导致房颤患者预后不良的重要因素，进行有效的抗凝治疗是改善患者预后的关键。既往临床上常用的口服抗凝药以华法林为主，其可同时干扰凝血机制的诸多靶点，但存在起效慢、需通过检测凝血功能调整用药等弊端。近年来，直接凝血酶抑制剂（达比加群酯）和 a 因子抑制剂（利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班）的临床应用优势逐渐获得了认可。研究表明，上述药物可有效降低房颤患者发生卒中、血栓形成的风险。但是，由于上述新型抗凝药的临床应用时间较短，如何明确适应证、规范剂量及范围、获益/风险比等实际问题均需要更多的临床研究加以分析。本文针对相关新型抗凝药的作用机制和临床研究进展进行简要综述，希望为其规范使用提供参考。关键词 新型抗凝药；房颤性卒中；达比加群酯；利伐沙班；阿哌沙班；依度沙班 中图分类号 R743 文献标识码 A 文章编号 2095-7629-（2023）12-0097-04第一作者：王伟（1983），男，汉族，籍贯：广西桂林，职称：主治医师，学历：硕士研究生，研究方向：神经介入 *通讯作者：杨和平（1965），女，瑶族，籍贯：湖南，职称：主任医师，博士，研究方向：脑血管病当代医药论丛 2023 年 第 21 卷 第 12 期药物与临床98Research progress on the application of novel anticoagulants in the prevention and treatment of atrial fibrillation strokeWANG Wei,ZHANG Guiqiang,YU Dongju,LV Zongxia,QIAO Zhenhu,CUI Xiangxiang,WEI Yinghai,YANG Heping*（Department of Neurology,National Hospital of Guangxi Zhuang Autonomous Region,Nanning 530001,China）Abstract Stroke in atrial fibrillation is the main cause of disability and death in patients with atrial fibrillation,and also an important factor leading to poor prognosis in patients with atrial fibrillation.Effective anticoagulation therapy is the key to improve patient prognosis.Warfarin is the main oral anticoagulant commonly used in clinical practice,which can interfere with many targets of the coagulation mechanism at the same time,but it has disadvantages such as slow onset of effect and need to adjust medication by detecting coagulation function.In recent years,the clinical advantages of direct thrombin inhibitors(Dabigatrun ester)and factor a inhibitors(rivaroxaban,Apixaban,Edoxaban)have been gradually recognized.Studies have shown that these drugs can effectively reduce the risk of stroke and thrombosis in patients with atrial fibrillation.However,due to the short clinical application time of these new anticoagulants,more clinical studies are needed to analyze the practical problems such as how to clarify the indication,regulate the dosage and scope,and benefit/risk ratio.In this paper,the mechanism of action and clinical research progress of related new anticoagulants are briefly reviewed,hoping to provide reference for their standardized use.Key words novel anticoagulants;Atrial fibrillation stroke;Dabigatran ester;Rivaroxaban;Apixaban;Edoxaban心房颤动简称房颤，是临床常见的一种心律失常，可导致多种不良事件的发生，其中缺血性脑卒中是最常见的严重并发症之一1。有报道2指出，房颤患者发生缺血性脑卒中的风险较普通人群升高至少 4 5倍，房颤是缺血性脑卒中的独立危险因素之一。随着我国逐渐进入全面性老龄化社会，房颤性卒中的临床发病率逐年攀升，给患者的生命安全、家庭经济状况带来了极大的影响3。抗凝治疗是防治房颤性卒中的有效方式，有助于降低房颤性卒中患者的死亡率。华法林是临床应用最为广泛的抗凝药物，可有效改善凝血指标水平，降低血栓形成、卒中、出血等不良事件的发生率。但是由于华法林抗凝治疗起效慢，加上需要通过反复检测患者的凝血功能来进行药物剂量调整，因此影响了患者的用药依从性。近年来，关于房颤性卒中患者口服新型抗凝药进行治疗的研究越来越多，相关临床应用效果也逐渐获得了临床认可4-5。现有的新型抗凝药包括达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班等，本文对上述新型抗凝药物的药理机制、应用效果及安全性进行逐一综述，以期为广大同仁提供参考依据。1新型抗凝药的药理机制1.1直接凝血酶抑制剂凝血酶在凝血过程中具有关键的作用，不仅可通过催化纤维蛋白原裂解成网状的纤维蛋白来促进凝血，并且可诱导血小板活化，促使血小板聚集。阻断纤维蛋白原裂解对抗凝具有重要的作用。达比加群酯是临床常用的非肽类凝血酶抑制剂，经口服进入人体后，可释放具有抗凝血活性的达比加群，进而与凝血酶（a 因子）的纤维蛋白特异性结合，阻断纤维蛋白原裂解，最终阻断凝血酶促反应和血栓形成，发挥抗凝药效。有报道6指出，由于达比加群与凝血酶纤维蛋白特异结合点的结合是可逆过程，其可从结合位点解离下来，故达比加群酯的抗凝药效是可逆的。1.2 a 因子抑制剂 a 因子活化后是一种丝氨酸蛋白酶，处于凝血瀑布的关键部位，可将凝血酶原转化成凝血酶。此外，a 因子还可与 V 因子在相关共同作用下合成凝血酶原复合物，极大地提高凝血酶原活化效率。因此，应用 a 因子抑制剂可抑制凝血酶产生，进而阻断凝血酶介导的凝血过程和血小板活化聚集，发挥抗凝作用。现阶段，利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班等新型抗凝药是临床常用的 a 因子抑制剂。有报道7指出，上述 a 因子抑制剂被机体吸收后可选择性地与 a因子活性部位相结合，抑制 a 因子活性，进而阻断凝血酶的形成，最终抑制血栓形成。需要指出的是，a 因子抑制剂与凝血酶抑制剂不同，其对血小板无明显影响。另外，有报道8指出，a 因子抑制剂对已形成的凝血酶并无直接作用，故而不会影响其对止血系统的调节功能。2新型抗凝药的临床应用效果2.1达比加群酯近年来，达比加群酯在临床上的应用越来越广泛，与既往的华法林抗凝治疗相比，达比加群酯具有起效快、血药浓度稳定、药物相互作用少等优点。另外，达比加群酯的临床治疗窗相对较宽，且可极大地减少凝血功能检测次数，从而提高患者的治疗依从性。在一项全球性大型前瞻性、多中心、随机双盲研究9中，45 个国家的 1178 个研究点选取了 18 113 例房颤患者为研究对象，对比了 110 mg 达比加群酯、150 mg达比加群酯和华法林的疗效，结果显示 110 mg 达比当代医药论丛 2023 年 第 21 卷 第 12 期药物与临床99加群酯的疗效与华法林相当，而 150 mg 达比加群酯的疗效显著优于华法林（P 0.05）；在出血风险方面，150 mg 达比加群酯组与华法林组相比差异不显著（P 0.05），100 mg 达比加群酯组的出血风险最低（P 0.05）。李微10研究指出，达比加群酯治疗房颤性卒中的临床疗效与华法林相似，但是经达比加群酯抗凝治疗后患者的出血风险更低，且不良反应更少（P 0.05）。国内学者朱连海等11的研究表明，微栓子信号（MES）是脑卒中的独立危险因素，应用 110 mg达比加群酯可有效减少患者的 MES，从而减少缺血性事件的发生。但是由于达比加群酯的治疗成本明显高于华法林，医疗支出相对较大，加上现阶段我国各地区经济发展水平的差异明显，因此达比加群酯在我国的临床应用存在一定的局限性。2.2利伐沙班利伐沙班由强生公司和拜耳公司共同研制开发，自批准上市以来，该药物在临床中的应用越来越广泛，其在 2014 年被 AHA/ASA 推荐为卒中二级预防用药。中国房颤性卒中预防规范中指出，推荐非瓣膜性房颤患者优先使用新型抗凝药预防脑卒中。从利伐沙班的市场销售额来看，其临床应用比重呈现逐年增长的趋势12。作为目前常用的一种新型口服抗凝药，利伐沙班在用药期间无需监测凝血功能指标变化，其临床疗效与应用安全性已得到证实，也成为目前治疗房颤性卒中的选择之一。临床研究表明，房颤性卒中的发生是导致房颤患者死亡的主要因素，进行合理的抗凝治疗对改善房颤患者的预后至关重要。Patel 等13进行的一项期临床试验中选取了 14 264 例房颤患者为研究对象，随机分为两组后分别给予 20 mg 利伐沙班治疗和华法林治疗，结果显示利伐沙班组患者的脑卒中发生率、血管性死亡、非中枢神经系统栓塞的发生率均显著低于华法林组（P 0.05）。国内学者戴亨纷14在一项 meta 分析中纳入了 12 项研究，共计17 304 例非瓣膜性房颤患者，分析结果显示，利伐沙班预防非瓣膜性房颤患者发生卒中的效果明显优于华法林，并且患者出血事件的发生率更低（P 0.05）。2.3阿哌沙班阿哌沙班是 2013 年在中国批准上市的一种新型抗凝药物。此药可高度选择性地与 a 因子的活性位点结合，抑制 a 因子活性，阻断凝血酶的产生。与华法林相比，阿哌沙班具有理想的药代动力学参数，如半衰期短、药食相互作用小等。此外，在大样本期临床试验中，通过随机对照研究也证实了阿哌沙班对非瓣膜性房颤卒中具有良好的预防效果（且安全性较高）15。在该期临床试验中，一共涉及了中、日、韩在内的 39 个国家，1034 个临床研究中心，纳入了 18 201 例房颤患者，研究结果显示阿哌沙班组患者的卒中发生率、出血率、死亡率均低于华法林组（P 0.05）。也正是基于该研究得出的结论，2012 年阿哌沙班作为防治房颤性卒中的口服抗凝药在美国批准上市，欧美多个国家将阿哌沙班列为非瓣膜性房颤卒中的预防用药。另外，阿哌沙班目前也纳入了多个国家房颤性卒中的防治指南，是卒中高危人群抗凝治疗的推荐用药。不仅如此，阿哌沙班在急性冠脉综合征、房颤合并急性冠脉综合征等疾病治疗中的应用效果和安全性也获得了广泛的认可，但由于该药物的临床应用时间短、经验有限，对于其抗栓治疗效果及应用安全性，还需要继续深入探索。2.4依度沙班依度沙班是 a 因子抑制剂家族的成员之一，其抗凝机制与利伐沙班、阿哌沙班相似，且抗凝效果具有可逆性。国外学者 Ruff C T 等选取了 21 105 例房颤患者为研究对象，分组后分别给予依度沙班和华法林治疗，平均随访时间 2.8 年，结果发现，30 mg/d或 60 mg/d 的依度沙班预防房颤性卒中和系统性血栓的效果不劣于华法林抗凝治疗，而且患者出血事件的发生率和心血管死亡率比华法林组低（P 0.05）。因此，在 2015 年，依度沙班经美国 FDA 批准成为非瓣膜性房颤患者预防脑卒中的第三种a因子抑制剂。在用药剂量方面，依度沙班 1 次/d 的用药方案可获得与 2 次/d 相近的临床疗效，但其引起出血事件的风险更低，且可增加房颤患者的用药依从性（增加 26%）。虽然依度沙班相比华法林具有更好的临床净效益，且成本效益优于其他新型抗凝药，但其临床应用时间较短。对于其在房颤性卒中患者群体中的应用仍需广大医务工作者共同努力探索。3新型抗凝药的用药安全性3.1新型抗凝药与华法林的比较近年来，关于新型抗凝药与华法林用药安全性方面的研究较多，普遍倾向于认为新型抗凝药的安全性更高。Sardar 等研究分析了利伐沙班和华法林治疗 14 527 例房颤患者的疗效和安全性，指出两种治疗方案在预防脑卒中、死亡方面的差异不显著（P 0.05），但是利伐沙班致颅内出血的发生率显著低于华法林（P 0.05）。此外，在一项关于依度沙班与华法林治疗非瓣膜性房颤有效性和安全性的 Meta分析中，依度沙班预防房颤性卒中的效果与华法林相当（RR=1.00,95%CI：0.88 1.13，Z=0.01，P=0.99）；当代医药论丛 2023 年 第 21 卷 第 12 期药物与临床100但在安全性方面，依度沙班组主要出血事件、非主要出血事件、微小出血事件的发生率均显著低于华法林组。也有研究指出，给予依度沙班 30 mg、45 mg、60 mg和华法林治疗的非瓣膜性房颤患者其总出血事件的发生率分别为 18.5%、22.4%、27.7%、20.0%，组间差异不显著（P 0.05）。可见房颤患者出血事件的发生风险与用药剂量有关，但由于该研究的样本量较小，研究结果存在较大的局限性。从 RE-LY、ROCKET-AF、ARISTOTLE、ENGAGE-AF-TIMI 48 四大临床试验（共 71 683 例房颤患者）来看，新型抗凝药的主要疗效与华法林相比无显著差别，但用药后患者大出血、颅内出血的发生风险明显降低。3.2新型抗凝药之间的比较在既往的报道中，并没有相关研究直接比较新型抗凝药的疗效与安全性。在一项研究结果中，间接比较三种 a 因子抑制剂的应用效果可以看出，高剂量依度沙班与阿哌沙班、利伐沙班的主要疗效终点相比差异无统计学意义（P 0.05），但是阿哌沙班组非大出血事件、消化道出血事件的发生率最低，而利伐沙班组的大出血发生率较高。随着新型抗凝药的临床应用越来越广泛，关于新型抗凝药之间疗效与安全性的比较逐渐受到了关注。赵小奎等研究指出，阿哌沙班和利伐沙班抗凝治疗心衰合并房颤的疗效、治疗后患者的血液流变学指标、凝血功能指标相比无明显差异；随访 20 周后，两组患者的血栓和出血事件发生率相比差异无统计学意义（P 0.05）。但在杨鸿溢等的研究中，其通过间接对比四项期临床试验指出，在新型抗凝药中，150 mg 的达比加群酯和阿哌沙班的疗效最佳；而在安全性方面，低剂量依度沙班最优，其次为阿哌沙班和 110 mg 的达比加群酯，利伐沙班的出血风险最高。周强等通过纳入 13 项研究共计 268 876 例房颤患者进行 meta 分析显示，标准剂量或小剂量利伐沙班组与达比加群酯组的卒中、心肌梗死发生率相比差异不显著（P 0.05），但达比加群酯组的大出血、颅内出血发生率、死亡率均显著低于标准剂量或小剂量利伐沙班组（P 0.05）；提示与利伐沙班相比，达比加群酯的应用安全性更高。4小结随着我国逐渐进入全面性老龄化社会，房颤性卒中患者的数量日趋增加，如何选择合适的抗凝药物进行治疗成为广大患者的关注焦点。新型抗凝药的问世无疑为房颤性卒中患者带来了福音，但目前仍然存在较多亟待解决的难题，如适应证、药物安全性的研究等，这需要广大医务工作者的共同努力。现阶段，达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班等新型抗凝药的临床应用逐渐推广开来，基于其巨大的应用前景，后续针对这类药物的临床试验也会随之增加，这有利于进一步完善相关临床用药规范，从而可使更多患者从中获益。参考文献1郑亚如,王利宏.持续性房颤导管消融治疗研究进展J.心电与循环,2020,39(5):417-423.2申晨,张振刚.新型抗凝药预防非瓣膜性房颤脑卒中作用研究进展 J.中华临床医师杂志（电子版）,2013(15):7090-7092.3智 俊 娜,曲 国 红,谈 震.利 伐 沙 班 治 疗 91 例 75岁 以 上 房 颤 发 生 出 血 19 例 之 分 析 J.安 徽 医药,2021,25(7):1480-1484.4阳丽梅,陈敏,陈坚.老年非瓣膜性房颤患者利伐沙班的服药依从性分析 J.药品评价,2018,15(24):3-6.5施珍,缪培智.达比加群酯对老年持续性房颤合并冠心病患者疗效及对凝血指标、安全性的影响 J.血栓与止血学,2021,27(3):406-408.6Blech S,Ebner T,Ludwig-Schwellinger E,et al.The Metabolism and Disposition of the Oral Direct Thrombin Inhibitor,Dabigatran,in HumansJ.Drug Metabolism&Disposition,2008,36(2):386-399.7孙硕,宣玲,张恒.利伐沙班在非瓣膜性房颤治疗中的研究进展 J.齐齐哈尔医学院学报,2018,39(23):2801-2804.8林莹,徐勇,郭新红,等.利伐沙班在心血管疾病中应用的临床进展 J.心血管病学进展,2020,41(3):247-250.9Connolly SJ,Ezekowitz MD,Yusuf S,et al.Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillationJ.N Engl J Med,2009,361:1139-1151.10 李微.新型抗凝药与华法林在非瓣膜性房颤患者卒中防治中的应用效果 J.临床医学研究与实践,2019,4(5):44-46.11 朱连海,黄怀宇,顾承志,等.达比加群酯对缺血性脑卒中患者颅内微栓子信号的干预治疗研究 J.中华老年心脑血管病杂志,2016,18(12):1275-1277.12 张澍,杨艳敏,黄从新,等.中国心房颤动患者卒中预防规范 J.中华心律失常学杂志,2015,19(3):162-173.13 Patel MR,Mahaffey KW,Garg J,et al.Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillationJ.N Engl J Med,2011,365(10):883-891.14 戴亨纷,郑彩云.利伐沙班用于非瓣膜性房颤治疗安全性的 Meta 分析 J.海峡药学,2020,32(12):112-115.15 Granger C B,Alexander J H,Mcmurray J,et al.Apixaban versus Warfarin in Patients with Atrial FibrillationJ.N Engl J Med,2011,365(11):981-992.