新生儿重症监护室血流动力学评估及血管活性药物选择.pdf

综述(编辑：曾敏莉）儿科药学杂志2 0 2 3年第2 9 卷第8 期JournalofPediatricPharmacy2023,Vol.29,No.857neonates,infants,and children J.The journal of pediatrics,2015,167(2):238-245.6 ROZANCE P J,HAY W W.Describing hypoglycemia-definitionor operational threshold?J.Early human development,2010,86(5):275-280.7 ADAMKIN D H.Committee on fetus newborn.Postnatal glucosehomeostasis in late-preterm and term infants J.Pediatrics,2011,127(3):575-579.8 STANLEY C A,ROZANCE P J,THORNTON P S,et al.Re-evaluating“transitional neonatal hypoglycemia:mechanism andimplications for management J.The journal of pediatrics,2015,166(6):1520-1525.9 MAAYAN-METZGER A,LUBIN D,KUINT J.Hypoglycemiarates in the first days of life among term infants born to diabeticmothers J.Neonatology,2009,96(2):80-85.1O TAMEW,HAEUSSLEIN L A,BONIFACIO S L,et al.Hypoglycemia is associated with increased risk for brain injuryand adverse neurodevelopmental outcome in neonates at risk forencephalopathy J.The journal of pediatrics,2012,161(1):88-93.11 WONG D 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Evaluation and Vasoactive Drug Selection in the Neonatal Intensive Care UnitZhan Shina.2,Han Tongyan(1.Peking University Third Hospital,Bejing100191,China;2.Shunyi Maternal and ChildrensZhan Shinal.,Han Tongyan(1.Peking University Third Hospital,Bejing100191,China;2.Shunyi Maternal and ChilHospital,Shunyi Womens&Childrens Hospital of Bejing Childrens Hospital,Beijing101300,China)对于新生儿，临床中许多情况可致血液循环的生理机能受到破坏，导致器官灌注异常和缺氧，而持续的灌注不足会导致代谢紊乱、酸中毒、器官功能障碍，最终导致严重的后果。临床中常通过临床征象及化验检查判断循环稳定，识别循环障碍，而超声心动图及近红外光谱的应用显著提高了对中央及局部循环的认识，并对是作者简介：詹实娜（19 8 4.0 2-），女，硕士，副主任医师，主要从事新生儿疾病研究，E-mail：z h a n s h i n a 12 3 16 3.c o m。通信作者：韩彤妍（19 7 4.0 9-），女，博士，教授，主要从事新生儿疾病研究，E-mail：t o n g y a n h a n q q.c o m。儿科药学杂志2 0 2 3年第2 9 卷第8 期 Journal of Pediatric Pharmacy2023,Vol.29,No.858否需要干预及药物的选择提供指导。新生儿血流动力学障碍通常可以得到有效解决，然而由于缺乏统一认识的准确的器官灌注评估指标及合适的干预阈值指标，心血管循环稳定干预仍存在不足。本文将就评估新生儿血流动力学障碍的常用循环参数的优缺点及血管活性药物的选择作一综述。1血流动力学评估单个循环参数无法单独可靠地用于诊断、量化和指导存在血流动力学异常患儿的管理。新生儿科医师通常考虑一系列的血流动力学参数来决定血管活性药物的使用,见表1。表1与新生儿血流动力学有关的血液循环参数血流动力学组成部分血液循环参数血容量尿量、血压、心腔容积、下腔静脉宽度、下腔静脉塌陷指数心功能血压、尿量、心输出量、射血分数、心脏指数、组织多普勒和变异参数血管舒缩规律皮肤灌注、脉搏量、血压、心输出量全身血流量皮肤灌注、上腔静脉流量、心输出量、尿量、近红外光谱细胞代谢血乳酸、碱剩余1.1血压血压仍是最常用的启动循环干预治疗的评估指标，生后早期平均动脉压（MAP）与颅内出血关系密切，持续过低的MAP可导致脑室周围白质软化，但低血压仍缺乏基于证据的干预阈值的定义。目前早产儿低血压的定义有3种：（1）新生儿生后第1天MAP30mmHg；（2)M A P低于同胎龄儿正常MAP；（3）极低出生体质量儿连续2 次监测MAP均低于同日龄新生儿的第10 百分位数，三种标准均有不足。有研究2 显示，超早产儿由于心血管系统发育极不成熟，生后易出现血压下降，生后4 5h血压可降至最低,2 4h内血压有自行上升的生理现象,且治疗组与未治疗组2 4 h内MAP升高速率基本相同。早产儿血压可随着体质量、日龄的增加而增高，2 周后可逐渐接近正常足月儿，并保持稳定。而低血压作为循环血流量减少的指标是有局限性的，新生儿血压与心输出量、全身血流量及器官灌注呈弱相关性3同理，当脑循环灌注尚处于自动调节区时脑氧合与血压缺乏一致的相关性4。因此,BarringtongKJ5提出“允许性低血压”概念，即临床评估循环灌注良好的早产儿，即使存在较低的MAP,也没有必要进行干预。研究6-7 证实，允许性低血压组与正常血压组的临床预后无差异。基于此,Dempsey EM等8 提出“低血压临界值”概念，该值并非固定的血压值，而是动态变化的值，低于此值预后不良风险显著增加，积极治疗可以改善预后，但目前这一理想的临界值尚未确定。1.2皮肤灌注及尿量当存在氧供不足时，机体优先供给重要器官，导致相对不重要的器官末梢微循环流量的减少。因此，皮肤灌注不足及尿量减少被视为循环不足的早期指标。然而,对于早产儿,尤其生后第1天，单独以皮肤毛细血管再充盈时间（CRT)及血压识别全身血流量不足是不可靠的。而结合MAP40 mL/(kg min),该水平与神经系统预后和生存率改善有关。超声心动图在评估循环上还包括监测下腔静脉宽度及下腔静脉塌陷指数(IVC-CI)以评估血容量。采用超声心动图剑突下测量液体负荷前后吸气末和呼气末下腔静脉的直径,计算出其随呼吸变化的变异率,即IVC-CI。I V C-CI是一个良好的预测液体反应性的指标。因在吸气末，下腔静脉会发生塌陷，当血容量不足时，下腔静脉塌陷会显著增加；血容量过高时，下腔静脉塌陷会显著降低。但是下腔静脉直径受腹内压的影响较大，对于在不同腹腔内压水平下，下腔静脉直径的呼吸周期变化情况与液体反应性是否存在相关性，则需要进一步研究。同时心脏超声检查可排除心包积液、评估心肌收缩性和心室充盈状况。1.5近红外光谱（near-infrared spectroscopy,NIRS)近红外光谱能够对区域进行无创、实时和连续的测量氧合和灌注。研究表明12 ，低脑氧合与不良的长期预后相关，如果用近红外光谱成像（NIRS）监测婴儿，可减儿科药学杂志2 0 2 3年第2 9 卷第8 期JournalofPediatricPharmacy2023,Vol.29,No.859轻缺氧负担，但以NIRS主导的循环干预并没有改善早产儿的远期预后。1.6血乳酸水平乳酸是葡萄糖无氧代谢的终末产物，通常在组织缺氧和缺血的情况下增加。高血清乳酸水平与新生儿疾病的严重程度和不良结局相关13。早期有效地清除乳酸可提高败血症、围产期室息及先天性心脏病患儿的存活率。2常用血管活性药物的选择大多数血管活性药物通过改变细胞内钙浓度来调节肌肉舒缩，通过作用于心血管上的肾上腺素能受体、多巴胺能受体和加压素受体发挥调节效能。在早产儿和足月新生儿，由于受体成熟度和药代动力学不同，可能产生不同的血流动力学效应14。血管活性药物具有剂量依赖性，不同的剂量激动的受体不同，产生的临床效应不同。2.1多巴胺多巴胺是去甲肾上腺素生物合成的前体。临床使用剂量为2 2 0 g/（k g min），不同剂量的多巴胺的药理机制不同。小剂量4g/（k g min）激动多巴胺受体,扩张内脏、肾血管,改善内脏血流和氧气输送,增加尿量。但多巴胺的肾脏效应很弱，且有研究证明小剂量多巴胺未能防止肾损伤进展或避免肾脏替代治疗15。中等剂量5 9 g/（k g min）激动心肌,受体,通过正性肌力和正性节律增加心率及心搏出量。大剂量10 20g/（k g min）主要激动，受体，增加外周血管阻力使MAP增加,并不增加心输出量。一项Meta 分析16 显示，多巴胺可有效升高血压，且升压效果明显优于多巴酚丁胺、氢化可的松等，且多巴胺可增加早产儿脑血流量，并不增加神经系统不良预后的发生率。新生儿感染性休克治疗中,多巴胺仍作为抗休克的一线药物17 ,而对于多巴胺出现抵抗或无效时，则用肾上腺素替代多巴胺18 。BaskeK等19 的一项比较多巴胺及肾上腺治疗新生儿败血症所致休克的双盲随机对照研究显示，肾上腺素0.2 0.4g/(kgmin)和多巴胺10 2 0 g/(kgmin)具有相似的疗效和安全性，肾上腺素与30*周早产儿的较好预后相关。多巴胺是肺动脉高压继发右心衰失代偿期的更好选择，其激活受体后具有维持血压的作用，受体激活后可增加心排血量，但多巴胺剂量增加至15 g/（k g min)后，心动过速的风险大大增加2 0 。使用多巴胺过程中会影响脑垂体功能，抑制催乳素、生长激素、甲状腺激素的分泌，对早产儿早期神经系统发育可产生不利影响，但停药后可很快恢复至正常(2 1O2.2多巴酚丁胺多巴酚丁胺是人工合成的儿茶酚胺，主要药理作用表现为激动，受体。与多巴胺不同，多巴酚丁胺不是通过内源性去甲肾上腺素的释放间接发挥作用，而是直接作用于心脏，使心肌收缩力增强，冠状动脉血流增加，心肌耗氧量增加,并不影响全身血管阻力2 。其有效剂量为5 2 0 g/(kgmin），而剂量达到15g/（k g min）时可引起肺水肿，导致心动过速，因此剂量不宜过大。多巴酚丁胺特别适用于治疗由于心肌功能不全或低心排出量引起的新生儿低血压。对于失代偿性右心衰竭，多巴酚丁胺可增加心排血量，但是对血压改善不明显。一项Meta分析2 3 表明，多巴胺升高MAP更多，而多巴酚丁胺对左室流出量（LVO)的影响更大。与肾上腺素和多巴胺相比，多巴酚丁胺可改善冠状动脉血流，在增加和维持全身血流方面优于多巴胺2 4。因此,临床中发生心脏射血分数减低、心功能不全表现时会应用多巴酚丁胺；当已出现低血压症状，往往联合多巴胺或肾上腺素同时治疗。2.3去甲肾上腺素去甲肾上腺素主要药理作用为强效激动1受体，弱到中效激动受体，对2受体几乎无作用。可使外周血管阻力增高，心脏射血阻力增加，心排出量不变或下降。建议使用剂量0.1 1.0 g/（k g min），中心静脉给药。目前尚无评估去甲肾上腺素在新生儿心血管循环灌注不足方面的随机对照试验，主要用药依据来自观察性试验。在出现脓毒症休克时，它可以用来改善较低的全身血管阻力(SVR);在成人和患有感染性休克的较大儿童中，选择去甲肾上腺素正是由于存在低SVR25。去甲肾上腺素给药也与尿量增加和乳酸减少有关,其可改善心功能和组织灌注2 6 。RizkM Y等2 7 报道了去甲肾上腺素对30 例脓毒性休克早产儿的影响，也强调了给药后MAP和尿量的增加。我国2 0 0 9 年关于感染性休克的诊治指南指出，若患儿有全身性血管阻力下降（脉压差增大、舒张压低于收缩压50%），建议单独使用去甲肾上腺素。有专家建议去甲肾上腺素与多巴酚丁胺联用,且与使用大剂量多巴胺及肾上腺素相比,能够改善毛细血管和内脏血流18 。Rowcliff K 等2 8 回顾性研究了胎龄 32 周患儿使用去甲肾上腺素的情况，发现其可有效增加MAP，可能引起心动过速，但未发现其他不良反应。去甲肾上腺素可增加SVR和肺血流量,对肺血管有扩张效应，从而改善肺动脉高压的预后，可在治疗重度新生儿持续性肺高压（PPHN)所致的循环衰竭中发挥作用2 9 O2.4肾上腺素肾上腺素强效激动，和受体，激动2受体效应较弱，常用剂量0.0 5 1.0 0 g/（k g min），中心静脉给药，紧急情况下，可经外周静脉及骨髓内途径给药。肾上腺素具有强烈的正性肌力及变时效应，小剂量 0.3g/（k g min）可激动、，受体，增加心输出量和心率,降低SVR,尤其是骨骼肌和皮肤血管阻力。治疗低血压方面作为二线用药，一般在多巴胺和多巴酚丁胺联合应用剂量达15g/（k g min）升压无效后才考虑使.60儿科药学杂志2 0 2 3年第2 9 卷第8 期JournalofPediatricPharmacy2023，V o l.2 9,No.8用30 ,其升压作用与提高左右心室输出量相关。多巴酚丁胺或多巴胺抵抗性低心排出量休克可应用肾上腺素逆转休克17 。但国内的一项研究31 显示，与多巴胺相比，肾上腺素能更有效纠正脓毒性休克患儿的血流动力学及氧代谢异常,早期应用能改善预后。且有研究32 认为，在多巴胺试验治疗时，有可能浪费宝贵的治疗时间。PellicerA等33 研究显示,对于极早产儿低血压，肾上腺素比多巴胺更能增加脑血流、维持血压，且不会加重PPHN。同时其团队在后续的前瞻性病例对照研究34 显示，两组患儿生后40 周脑损伤（脑室内出血、脑室周围缺血性梗死等)发生率及校正年龄2 岁时神经系统不良结局比较差异无统计学意义，提示肾上腺素可有效升高血压，且未增加神经系统不良预后的发生风险。而ValverdeE等35 比较了多巴胺和肾上腺素在治疗早产儿低血压中的副作用显示，经过2 4 36 h的持续输注，肾上腺素可显著增加心率（HR）、血糖浓度及乳酸水平，因此不能作为治疗早产儿低血压的一线用药,其安全性及有效性仍需进一步探讨。2.5米力农米力农为选择性磷酸二酯酶抑制剂，作用于心肌及血管平滑肌,产生类似1、2 受体激动效应，其通过强效的血管舒张作用及正性肌力作用,降低肺血管阻力从而降低心脏后负荷。因此,米力农因扩张肺动脉和周围血管,使其成为治疗PPHN的首选药物36 。负荷剂量5075g/(kgmin),维持剂量0.2 5 0.7 5 g/(kgmin)。研究36 37 显示，加用米力农可降低氧合指数和平均气道压力。在患有iNO抵抗性PPHN的婴儿中，米力农改善了LVO、RVO,最终降低了iNO需求量38 。而一项动脉导管结扎术后应用超声心动图监测LVO的研究39 显示，接受米力农治疗的患者通气失败率、氧合衰竭、血管活性药物或类固醇激素需求均显著降低，心血管稳定性得到改善。而对于休克患儿并非优选，以前研究建议谨慎使用米力农，因为它可以暂时降低平均动脉压（M BP）40 。米力农经肾代谢,在肾功能不全者半衰期延长，不推荐选用。2.6血管加压素精氨酸-血管加压素是一种有效的内源性血管收缩剂。血管效应加压素是通过血管中的V1和V2受体介导。在新生儿中,加压素主要用于液体和儿茶酚胺抵抗的休克。加压素的大多数证据来自于早产儿顽固性低血压的观察性研究,在不增加乳酸的情况下,应用加压素可改善MAP、尿量和HR41。有研究42 比较了加压素和多巴胺对极低出生体质量儿低血压的治疗作用，这两种药物都被证明对增加全身血压有效，但加压素与降低动脉血二氧化碳分压（PaCO）、减少肺表面活性剂的使用和心动过速有关。加压素在PPHN的治疗中亦有潜在的益处,低剂量的血管加压素可通过作用于V2受体选择性的使肺血管、冠脉血管、脑血管舒张,并可通过V1受体使其他血管床收缩，从而升高MAP,降低PPHN患儿的肺动脉压与全身血压的比值43。一项针对10 例PPHN患儿的小型观察研究44 发现,应用加压素可改善氧合、血压、尿量,并降低对iNO的需求。加压素不良反应包括低钠血症、短暂性血小板减少和肝脏坏死452018年SinghY等46 对新生儿休克中血流动力学管理作了综述,其中总结了常用血管活性药物的作用机制及应用剂量，对临床应用有一定指导意义，见表2。表2常用血管活性药物的作用机制及应用剂量汇总药物名称剂量作用/受体血流动力学作用多巴胺1 4 g/(kg min)多巴胺受体扩张肾和肠系膜血管5 10 g/(kg min)受体强心11 20 g/(kg min)受体血管加压，增加SVR和PVR多巴酚丁胺520 g/(kg min)I受体、2受体，部分受体强心，降低SVR；增加心排出量肾上腺素0.02 0.30 g/(kg min)1受体、2受体强心,降低SVR0.31 1.00 g/(kg min)受体血管加压,增加SVR去甲肾上腺素0.1 1.0 g/(kg min)1受体、2受体血管加压,增加SVR氢化可的松1.0 2.5 mg/kg,q4 6h提高儿茶酚胺敏感性增强对儿茶酚胺的敏感性后叶加压素0.0180.120 U/(kg h)后叶加压素1受体提高SVR米力农5075 g/(kgmin)负荷,0.2 5 0.7 5抑制磷酸二酯酶II;1受体、2受体扩血管，松弛，增加收缩性，降低SVRg/(kg min)维持左西孟旦624 g/(kg min)负荷,0.1 0.4多重作用，包括大剂量时抑制磷酸二扩血管，增加收缩性而不增加心肌耗g/(kg min)维持酯酶氧量PVB肺血答阳力3其他常用改善血压的药物糖皮质激素临床中有超过1/4的极低出生体质量儿发生低血压时,即使给予高剂量的常规血管活性药物也不能纠正，则可接受糖皮质激素治疗。糖皮质激素可以逆转心血管系统的肾上腺素受体下调,增加心血管系统对儿茶儿科药学杂志2 0 2 3年第2 9 卷第8 期JournalofPediatricPharmacy2023,Vol.29,No.861酚胺的敏感性,升高血压。地塞米松作为糖皮质激素的代表药物，可使血管活性药物抵抗的顽固性低血压患儿血压显著增高，但因会对神经系统发育产生明显的负面影响，临床已少用。近年来氢化可的松的应用呈上升趋势，其可在不改变心输出量的前提下，通过增加全身血管阻力和后负荷或室壁应力来提高血压47 ，主要用于极早产儿或危重新生儿难治性低血压的治疗。Higgins S等48 Meta分析表明，早产儿低血压时应用氢化可的松可升高血压，增加肾血流量，改善心功能并可减少升压药物的使用。Hochwald0等49 将胎龄 30 周或出生体质量 5mmHg,并可缩短循环支持时间、降低血管活性药物用药峰值50 。氢化可的松与吲哚美辛联用时有增加胃肠道穿孔的风险，因此在应用氢化可的松治疗早产儿低血压时，应注意避免与吲哚美辛同时使用51。氢化可的松治疗早产儿低血压的剂量范围尚缺乏共识，建议每次剂量1mg/kg，应用2 4h后需评估心功能及血压，如血压无改善则应停止使用52 。而对于难治性休克通常起始剂量为2 5mg/kg,每6 12 h一次，后续剂量应依据患儿的反应而定，维持减停，但具体用药剂量、给药方案、最佳维持时间、停药时机仍不明确。4小结产前糖皮质激素的应用、脐带延迟结扎、早期使用肺表面活性剂、减少机械通气均能有效减少过渡期间的心血管损害。然而,对于确实发生的心血管损害，很少有新的研究来指导治疗方法。目前仍然没有关于血管活性药物治疗早产儿低血压和低血流量状态的终末器官灌注和预后的证据，还不清楚是否会增加、改变或减少脑灌注。目前多数为回顾性观察研究，缺乏有力的随机对照研究证据。因此,对于循环状态的评估及治疗选择及预后仍有进一步研究的必要性。参考文献：1 LEVY P T,TISSOT C,HORSBERG E B,et al.Application ofneonatologist performed echocardiography in the assessment andmanagement of neonatal heart failure unrelated to congenital heartdisease J.Pediatr Res,2018,84(S1):78-88.2 BATTON B,LI L,NEWMAN N S,et al.Evolving bloodpressure dynamics for extremely preterm infants J.J Perinatol,2014,34(4):301-305.3 KHARRAT A,RIOS D I,WEISZ D E,et al.The relationshipbetween blood pressure parameters and left ventricular output inneonates J.J Perinatol,2019,39(5):619-625.4 BAIK N,URLESBERGER B,SCHWABERGER B,et al.Bloodpressure during the immediate neonatal transition:is the meanarterial blood pressure relevant for the cerebral regionaloxygenation?J.Neonatology,2017,112(2):97-102.5 BARRINGTON K 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