三氟柳开发的可行性报告.doc

三氟柳开发的可行性报告 一．品种基本情况 1．药品名称： 通用名：三氟柳 英文名：Triflusal 汉语拼音：Sanfuliu 2．药物的化学结构式、分子式、分子量： 本品的主要成份为三氟柳，其化学名称为：2-乙酰氧基-4-三氟甲基苯甲酸。 其结构式为： 分子式：C10H7F3O4 分子量：248.2 3．药品的药理类型及作用机制： 药理类型：抗血小板凝聚剂。 作用机制：三氟柳通过不可逆性抑制血小板环氧合酶而减少血栓的生物合成，因为前列腺环素的生物合成对血管环氧合酶的作用与治疗剂量无关。另一方面，三氟柳的主要代谢物3-羟基-4-三氟苯甲酸(HTB)是血小板环氧合酶的可逆抑制剂，其消除半衰期很长(大约34小时)，有利于三氟柳的抗血小板活性。三氟柳和HTB都能通过抑制血小板磷酸二酯酶增加血小板cAMP含量。体外和体内试验显示三氟柳能刺激人嗜中性白细胞NO的产生，有利于抗血小板效应。三氟柳对健康志愿者和患者都有抑制血小板聚集的作用。在富含血小板的人血浆的离体试验中，健康志愿者单次给予三氟柳600mg ，24小时后能抑制65％花生四烯酸介导的血小板聚集。反复给予三氟柳(每天600mg，连续7天)对花生四烯酸、ADP(二磷酸腺苷)、肾上腺素和胶原蛋白介导的血小板聚集的抑制率可达50-75%。 4．临床适应症及用法用量： 适应症：用于预防心肌梗死、稳定或不稳定心绞痛、暂时性缺血性发作或中风的血栓形成；减少冠状动脉旁路移植术后的血栓形成。 用法用量：口服。 成人：建议剂量为600mg/天，一天一次或分次服用；900mg/天，分次服用。建议最好饭时服用。 儿童： 18岁以下的儿童使用本品的安全性和有效性尚未确立。 肝肾功能不全者：关于肝肾功能不全者用药的临床经验少，因此，此类病人开始用药时要特别小心。严重肾功能不全者常规血液透析前后三氟柳的主要代谢物HTB的血浆浓度无显著变化，因此需调整剂量。 5．注册分类及其依据： 根据《药品注册管理办法》的有关规定，我公司申报的三氟柳属化学药品注册第3.1类。 二．立题目的与依据 心肌梗塞和脑血栓等血栓性疾病的发病率、致残率和死亡率在各种疾病中均居前列。冠状动脉或脑血管动脉狭窄及血栓形成，是在动脉粥样硬化的基础上，血管反复损伤所致。血管损伤时，血小板粘附于暴露的内皮下组织，粘附的血小板释放其颗粒中的内容物二磷酸腺苷(ADP)及经膜磷脂代谢形成的血栓素A2(TXA2) 二者激活循环中的血小板，在纤维蛋白原的参与下，血小板聚集成团形成血小板血栓。血管损伤亦激活凝血系统，生成的凝血酶促使血小板进一步聚集，亦导致纤维蛋白的形成，经交联使动脉血栓稳固。抗血小板药可抑制血小板的粘附、聚集和释放功能，阻抑血栓形成，因此在血栓性疾病的防治中具有重要地位。 阿司匹林是目前临床应用最为广泛的血小板抑制剂，但是在应用过程中出现的消化道溃疡、出血等副作用在很大程度上限制了它的使用，即使减少剂量也不能完全避免上述副作用的发生，有文献报道每天服用阿司匹林10mg仍可显著增加内镜下胃肠道出血的发生。阿司匹林的优点在于不可逆地抑制血小板环氧化酶，从而长期抑制血小板功能和血小板依赖TX的形成。其缺点是在一定浓度，不加选择地抑制了环氧化酶的所有形式，使得晚期动脉粥样硬化患者体内的PGI2的生成减少。由于阿司匹林在抑制形成的同时并不影响血小板的分泌和黏附，因此它既不延缓动脉硬化的进程，也不抑制血管平滑肌细胞的分裂。阿司匹林对于ADP等其他刺激产生的血小板激活，也没有明显的抑制作用。 三氟柳属抗血小板凝聚剂，在预防和治疗血栓栓塞性疾病及并发症上比乙酰水杨酸（阿司匹林）具有更特殊的效果。与阿司匹林相比，可同时拮抗环氧合酶和c-AMP磷酸二酯酶的活性，抗血小板聚集能力强，但在治疗剂量时对前列环素生物合成的影响很小，出血的危险性也很小。研究表明,三氟柳与阿司匹林在预防周围动脉硬化闭塞性疾病（PAOD）患者严重心血管事件方面无差别,但其严重出血并发症的发生率显著低于阿司匹林组。 由于影响血小板聚集的因素很多，因此寻找疗效强、对多种诱导剂均有抑制作用的广谱血小板聚集抑制剂仍是当今的研究方向。因此，抗血小板药物的研发具有广阔的前景。 综上所述，我公司决定立项研究三氟柳及其制剂。 三.制剂研究合理性与临床使用必需性 三氟柳是由西班牙Uriach公司研制开发的一种新型抗血栓药，目前已在西班牙等十多个国家上市，剂型以片剂和胶囊为主。 虽然阿司匹林是临床治疗急性缺血综合症的一种标准抗血小板药物，但其出血性并发症，尤其是脑血管出血，仍然是医生们的顾虑。研究结果表明三氟柳用于急性心肌梗塞（AMI）后达35天，脑血管出血的发生明显减少，总出血（各部位的）的减少虽未达统计学的显著性，但具临床意义。因此，三氟柳是一种供AMI急性期选用的极好药物，尤其是有出血高危或不能耐受阿司匹林或过敏的病人。发表于美国心脏病协会第26届国际中风大会上的两项临床试验研究结果显示，三氟柳在预防复发型缺血性中风方面与阿司匹林同样有效，而且，出血性并发症少。 第二项临床试验研究方案，叫做TACIP，比较时所用的药物剂量与前者相同。这项研究是在西班牙和葡萄牙的43个医疗中心进行的。研究人员收集了曾患TIA或非致残性中风的2108名患者的资料，并对这些患者进行了31个月的跟踪。发现阿司匹林组有7.4%的人发生脑缺血性梗塞，三氟柳组是8%，结果基本相同，非致命性心梗的比率也相似，阿司匹林组为2.3%，三氟柳组为1.9%。 然而在副作用方面，在给用阿司匹林患者中，发生严重出血者为3.2%，而三氟柳组为0.5%。阿司匹林组，非严重出血者为6%，而三氟柳组为2.3%。将严重和非严重出血者加在一起，阿斯匹林组有8.3%，而三氟柳组有2.8%，达到了统计意义。 两项研究的负责人Ferro博士和Culebras博士的共同结论是，对预防中风的复发，三氟柳比阿司匹林更安全。他们也都相信三氟柳对预防初次中风也会有效。 四．国内有关该产品研发、上市销售现状及相关文献资料 1. 该产品国内外研发情况 三氟柳为西班牙Navas Remirez Grupo Uriach公司开发上市的抗血栓药。由西班牙、墨西哥、意大利、葡萄牙、希腊、阿根廷等十多个国家上市。三氟柳在临床上广泛应用于预防中风和心肌梗塞，是一种疗效确切，安全可靠的药物。已成为西班牙Uriach公司在世界25个国家销售较好的产品之一。国外剂型以片剂、胶囊为主。该药1999年列入英国药典，BP2002年版仍有收载。该药国外已于七十年代生产上市，临床应用已有近三十年的历史。 国内目前有3家企业申报该品种，有片剂和胶囊两种剂型，三氟柳的专利申请始于1962年，与其相关的专利均已超出保护期，不存在专利侵权问题。 2. 该产品的市场需求及预测 近年来，以冠脉血栓和脑血栓为主的血栓栓赛性疾病的发病率呈上升趋势，严重危害人类健康。血小板聚集是正常凝血机制中的一个关键环节，血小板的黏附、聚集释放反应导致了血栓的形成。因此，抗血小板药物的研发一直是医学界研究的热点。 新开发的抗血小板凝聚剂三氟柳其抗血栓形成作用是通过干扰血小板凝聚的多种途径实现的。与阿司匹林比较，相同点为二者作用机制皆为不可逆的抑制环氧化酶，阻断血栓烷的形成。不同点为三氟柳抑制内皮细胞环氧化酶的作用极微，不影响前列腺素的合成。另外，三氟柳和其代谢产物（3-羟基-4-三氟苯甲酸，HTB）可抑制磷酸二酯酶，增加血小板和内皮细胞的环AMP的浓度，增加血小板的抗凝聚效应。该药应用于人体不增加出血时间。临床试验证实即或在溶栓治疗同时使用，也不增加心脑血管出血的发生率。已证实三氟柳对不稳定型心绞痛、冠状动脉成型术和短路手术、心肌梗死急性期、周围血管疾病和血栓栓塞疾病的有效性和阿司匹林相同，但出血合并症很少。该药用于脑血管病二级预防的的临床研究，特别是2004年南美TAPIRSS的研究证实对TIA和小中风的二级预防优于阿司匹林，特别是无出血合并症（三氟柳600mg/d；阿司匹林300mg/d）。三氟柳不仅能用于治疗还能用于预防，将会具有广阔的市场前景。 我国脑血栓中风的发病人群多达700万，其中100万人死亡，大部分幸存者留有后遗症，需长期住院或家庭照顾，按20%人就诊率，人均用药费用5000元/年计算，理论市场容量约为70亿元。 抗血栓药物市场规模2001年以来一直稳步增长，尤其是2002年和2004年，2002年的市场增长率为17.70%，到了2004年抗血栓药物市场增长率达到20.01%，销售额达到了18.8亿元的市场规模。2005年销售规模为22.17亿元，同比增长了17.92%，由于血栓类疾病的发病率会随着生活水平的提高而上升，因此这种增长势头将会保持相当长的一段时间。 目前国内使用抗血栓药物总金额在14亿-15亿人民币之间，年增长率在15%-20%左右，治疗血栓性疾病的三大类药物抗血小板类药物、抗凝血药物和溶血栓药处于三分天下的态势。临床上目前使用的抗血小板类药物有阿司匹林、双嘧达莫(潘生丁 )，及近年上市的奥扎格雷和硫酸氯吡格雷。随着医学界对血栓类疾病一二级预防的重视程度不断提高，预防血栓形成的药物将会越来越受到重视。 抗血小板药是治疗和预防心血管血栓栓塞的基石，在初级预防和急性冠脉综合征（ACS）及心脏介入（PCI）术后的二级预防中起到重要作用。随着对抗血小板药物临床研究的不断发展，抗血小板药的应用前景将更为广阔。