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银杏叶冻干粉可行性报告 一、 项目提出的背景、投资的必要性及意义 山东仁和制药有限公司是于2001年5月在成功收购原郯城华银制药厂的基础上组建而成的综合性制药企业。前身为山东郯城华银制药厂，始建于1995年，生产的剂型为中成药片剂和中药提取物。2002年4月又成功收购了破产企业烟台康泰制药有限公司，增加了15个化学药品的片剂。。目前公司已形成了包括中药、西药、抗生素、中药提取物、保健食品口服液、生化药、食品七大系列共计40多个品种的综合性制药企业，同时正在研发的18个新药和保健食品正在国家局的审批中。年实现工业总产值10500万元，销售收入8500多万元，利税1600多万元。 山东仁和制药有限公司位于中国银杏之乡——山东省郯城县境内，西邻205国道和京沪高速，交通便利。郯城银杏资源占整个中国银杏资源的三分之一以上，公司具有巨大的资源优势。 公司注册资本3832.44万元，总资产8000多万元。公司全厂职工322人。其中在职职工273人，从事生产人员208人，管理技术人员92人。技术人员占职工总数的32%，其中高级职称6人，中级职称26人，初级职称44人。 为适应企业发展需要，2003年1月开始投资3000多万元，对公司进行了全面的GMP改造,包括新建了1600平米的包括片剂、胶囊剂、颗粒剂的新建固体制剂车间，严格按照GMP要求对办公区、综合仓库、质检楼、前处理车间及提取车间精干包的改造、中药材库、净药材库、空调主控室、配电室组成、锅炉及厂区地面进行了硬化等改造工作。形成年产片剂20亿片，胶囊剂1亿粒，颗粒剂1000万袋，中药提取物100吨，中药饮片500吨的生产能力。同时严格按保健食品GMP和药品GMP正在改建的能生产10ml口服液3600万支和100ml口服液300万瓶的口服液生产车间正在建设。目前，本公司形成了能够生产包括中药、西药、抗生素、保健食品口服液、食品、中药提取物等的综合性制药企业。公司占地面积50980m2，其中预留面积为8020m2 ，绿化面积为9670m2，约占总面积31.2%，建筑面积为24000m2。其中质量保证部为510m2，生产车间总计6200m2，仓库面积为2000m2。 2001至2003年连续被评为临沂市医药系统先进单位，2004年5月一次性通过了国家局的GMP认证，2004年年底被认定为高新技术企业，2005年被评为临沂市农业重点龙头企业。 公司坚持以市场为中心，以新产品研发为突破口，坚持四个创新和科学发展观，积极创建先进的企业文化，打造优秀的公司品牌和良好的企业形象，为建成现代化的企业管理制度并力争在5年内把公司建成鲁南地区产值、利税、效益、知名度高第二位的大型企业集团制药企业。把公司建成一个集“产、学、研、销”于一体的“科、工、贸”联合体，形成年产值10亿元，利税过亿元的规模，使之成为全市医药行业的第二大知名品牌。 1 银杏叶功效成分简述 银杏叶具有丰富的活性成分和巨大的药用功效： 概括的说：银杏树是目前发现的当今世界上最奇特、对人类贡献最大的植物，特别是银杏叶具有五大成分五大功效，银杏叶将是世界上最有发展前景的中药材，能够治疗世界上很多的疑难杂症： （1）.黄酮苷类：对心脑血管疾病，高血脂，高血压，清除氧自由基具有显著的疗效，是目前世界上治疗该类疾病最显著的药物。 （2）.银杏内酯A、B、C、M类：是血小板活化因子（PAF）拮抗剂，是银杏叶中最重要的活性成分，是治疗神经系统疾病的特效药物。 （3）.白果内酯类：白果内酯有很强的生物活性，为神经精神病药物，对因年老的呆傻症有奇异的疗效，它能抗神经末梢的衰老，被誉为真正抗衰老化学物质。 （4）.银杏酚酸类：可促进胃液和胆汗的分泌；具有抗细菌和消炎的作用；制成无残留农药；含有抗真菌物质，能够真正刺激神经中枢系统的作用。 （5）.聚异戊烯醇类：促进造血功能，改善肝脏机能，对再生障碍性贫血（白血病），对各种肝病、糖尿病具有最显著的疗效，是治疗这类疾病最具有开发前景的药物。 1.1银杏叶主要成分研究情况： 自20世纪60年代开始，许多国家采用现代分离技术对银杏叶的化学成分进行研究，经药理实验和临床验证，发现银杏叶的多方面生物活性与其所含特定化学成分有关。德国Willamar Schwabe首次注册了银杏叶的一种简单提取物，并于1972年申请了专利（W Schwabe DE 176708和DE 2117429），定名为EGb761，将其用于治疗心脑血管疾病和神经系统疾病，具有显著疗效，且无毒副作用；银杏内酯类化合物（ginkgolides）具有显著疗效，且无毒副作用；银杏内酯类化合物具有增强血小板活化因子（PAF） 拮抗的作用。将银杏制剂列为治疗药物的国家有德国、法国和中国，其他国家均只将其用为保健食品或非处方用药。美国开发出的银杏保健食品已经获得FDA的批准，使人们对银杏叶的保健药用价值更加重视，对银杏叶化学成分研究也越来越深入。最近不断从银杏叶中发现一些新的生物活性成分。迄今为止，从银杏叶中已经发现了100多种化学成分。这些化学成分主要有黄酮苷类（flavonoidglycosides）、萜内酯类(terpenoids)、聚异戊烯醇类(polyprenols)、6-羟基犬尿喹啉酸(6-hydroxykynurenic acid,6HKA)、有机酸、银杏酚酸类(phenolic acids)及烷基酚、烷基酚酸（又称银杏酸，ginkgolicacids）、4ˊ-甲氧基吡哆醇(4ˊ-O-methypyridoxine)等。 ※黄酮类化合物： （1）组成及结构 银杏叶中黄酮类化合物(flavonoids)可分为黄酮、又黄酮和儿茶素等三类化合物，共有36种，主要以苷的形式存在，是银杏叶的主要药理成分之一，含量较高，在银杏叶中含量变化较大。据作者对贵州等地330份样品及银杏叶生产发育期间黄酮苷含量的检测分析表明：不同地区、各单株之间变化幅度在0.2%～2.74%；叶中黄酮苷含量＞0.8%者占测定数的48.0%；不同生育期间叶中黄酮苷含量相差2倍左右，4月份含量最高，4～6月份呈下降趋势，6至10月含量变化不明显。 （2）银杏黄酮： 银杏黄酮的苷元有7种，即槲皮素（quercetin）、山奈素（kaempferol）、异鼠李素（isorhamnetin）、杨梅素（myricetin）、芹菜素（apigenin）、木犀草素（luteolin）、三粒小麦黄酮（tricetin）等，前三种是其主要成分。银杏叶及其提取物（GBE）的质量控制中主要检测这三种黄酮苷元的含量。 银杏黄酮又称单黄酮，银杏叶中3种主要单黄酮类的结构 银杏黄酮中，槲皮素类的化合物有9个，其糖基主要是葡萄糖和鼠李糖基，有些糖基上还连接有肉桂酰基。山奈素比槲皮素在3ˊ位少一个酚羟基，极性较小，银杏叶中山奈素类化合物有8个。异鼠李素是槲皮素的3ˊ上羟基被甲基化的衍生物，银杏叶中异鼠李素化合物有4个。 （3）双黄酮：银杏叶中的双黄酮是由两分子黄酮母核通过C—C键聚合而成的一类化合物，一共有6种，即银杏素（ginkgetin），异银杏素（isogenkgetin）、穗花杉双黄酮（amentoflavone）、金钱松双黄酮（sciadoputydin）、去甲银杏双黄酮（bilobetin）、5ˊ-甲氧基去甲银杏双黄酮（5ˊ-methoxybilo-betin）等。 （4）儿茶素类：儿茶素类化合物具有治疗肝中毒的作用和抗肿瘤活性。银杏叶中的儿茶素类化合物有6种，即儿茶素（catechin）、表儿茶素（epicatechin）、没食子酸儿茶素（gallocat-echin）、表没食子儿茶素（epigallocatechin）、4，8″-儿茶素没食子儿茶素（4，8″-catechingallocatechin）和4，8″-没食子儿茶素没食子儿茶素（4，8″-gallocatechingallocatechin）。 （5） 银杏黄酮类化合物的理化性质 黄酮类为酚性成分，属多环多元酚类，由于含有苯并γ-吡酮而形成β-烯醇酮（β-enolone）结构，这种烯醇酮结构所表现的特性是黄酮分子中的酚羟基的弱酸性与铁盐的显色反应；还能与铝形成配合物，使光吸收长移，显较深的颜色，可用于鉴定黄酮类化合物（即铝盐比色法）；同时酚羟基具有还原性，表现在提取加工过程中的氧化变色，在撮份离时可加入还原剂进行保护。 银杏黄酮类化合物的苷元多为结晶体、苷多为无定性粉末。黄酮苷类由于在结构中引入糖基，故均有旋光性，且多为左旋。银杏黄酮、黄酮醇及其苷类子含有7，4ˊ-位助色团，颜色为深黄色；在紫外光下产生荧光，可用于银杏黄酮类化合物的定性检验。 银杏黄酮类化合物的苷元一般难溶于或不溶于水，可溶于甲醇、乙醇、丙酮、醋酸乙酯、氯仿、乙醚等有机溶剂及稀碱溶液中。银杏黄酮苷与糖结合成苷后，水溶性相应增大，一般可溶于热水、甲醇、乙醇、丙酮、醋酸乙酯中，难溶于乙醚、石油醚、苯、氯仿等有机溶剂。银杏黄酮类化合物因分子中具有酚羟基而显弱酸性，可溶于碱性水溶液、吡啶、甲酰胺及二甲基甲酰胺等。 ※ 银杏萜内酯： （1）组成和结构 银杏内酯化合物属于萜类化合物，又称为银杏萜内酯，由倍半萜内酯和二萜内酯组成，是银杏叶中一类重要的活性成分。 白果内酯（bilobalide）属倍半萜内酯，是R.T.Major于1967年和K.Weinges1969年分离得到的，是目前从银杏叶中发现的唯一的一个倍半萜内酯化合物。银杏内酯A（GA）、银杏内酯B（GB）、银杏内酯C（GC）、银杏内酯M（GM）、银杏内酯J（GJ）（ginkgolideA、ginkgolideB、ginkgolideC、ginkgolideM、ginkgolideJ）为二萜内酯化合物，于1932年由S.Furukawa首次从银杏叶中分离出来，1967年才由K.Nakanish、M.Maruyama和K.Okabe等人进一步分离和确定其化学结构。 白果内酯类分子骨架由15个碳原子组成，具有互相稠合在一起的4个五元环，其中有1个五元碳环，3个五元内酯碳环，五元环上连有1个天然产物中罕见的叔丁基。白果内酯有很强的生物活性，为神经精神病药物，对因年老的呆傻症有奇异的疗效，它能抗神经末梢的衰老，被誉为真正抗衰老化学物质。而银杏内酯类化合物的分子骨架由20个碳原子组成，具有6个五元环，其中有2个五元碳环，3个五元内酯环，1个四氢呋喃环，2个五元碳环以螺环的形式连接在一起，其余的环以稠合的方式连接，形成一个刚性笼状的特殊立体化学结构。银杏内酯分子中均具有天然产物中罕见的叔丁基。银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C、银杏内酯M、银杏内酯J结构差别在于含有羟基数目和羟基连接的位置不同。银杏内酯均为强血小板活化因子拮抗剂，是银杏叶中特殊生理活性的关键成分。国内外对这类成分做了大量化学、药理和临床研究。作者1989年以来对贵州等地及不同生育期生长的银杏叶进行了分析测定，在327多份样品检测结果中发现银杏叶中萜内酯含量差异很大，变幅为0.04%～1.17%。0.3%以上者占样本数的35.2%；萜内酯组分中银杏内酯（GA+GB+GC）含量大于白果内酯（BB）含量。不同生育期间叶中萜内酯含量相差5～10倍，秋季（9～10月）含量最高。 （2）银杏内酯类化合物的理化性质 银杏内酯类化合物为白色结晶，味苦，熔点为300℃左右。其中银杏内酯M加热至280℃分解，无明显熔点。因分子中含有羟基和多个含氧酯基，比一般的倍半萜和二萜类化合物的极性大，易溶于乙醇、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、二甲基亚砜等有机溶剂中。 银杏内酯类化合物对浓酸和强氧化剂很稳定，用浓硝酸溶解银杏内酯类化合物后蒸发至干，其内酯仍不破坏。银杏内酯类化合物分子中含有多个内酯结构。与碱作用生成盐，可溶于水。将生成的盐用酸酸化，则生成原来的内酯而不溶于水，却溶解于有机溶剂，这一特性可用于银杏内酯的提取分离。银杏内酯类化合物分子中有C1、C2、C3、C7、C8、C10、和C14等7个手性碳原子，这些手