“肠道菌群–肠–肝轴”在非酒精性脂肪肝病中的作用研究进展.pdf

Medical Diagnosis 医学诊断医学诊断,2023,13(2),237-249 Published Online June 2023 in Hans.https:/www.hanspub.org/journal/md https:/doi.org/10.12677/md.2023.132038 文章引用文章引用:陈孟桥,尚靖.“肠道菌群-肠-肝轴”在非酒精性脂肪肝病中的作用研究进展J.医学诊断,2023,13(2):237-249.DOI:10.12677/md.2023.132038 “肠道菌群“肠道菌群肠肠肝轴肝轴”在非酒精性脂肪肝病”在非酒精性脂肪肝病中的作用研究进展中的作用研究进展 陈孟桥，尚陈孟桥，尚 靖靖 中国药科大学中药学院，江苏 南京 收稿日期：2023年5月23日；录用日期：2023年6月23日；发布日期：2023年6月30日 摘摘 要要 非酒精性脂肪性肝病非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是指在无异常酒精摄入的情况下，以肝细胞脂质蓄积为主要病理改变并伴是指在无异常酒精摄入的情况下，以肝细胞脂质蓄积为主要病理改变并伴有慢性炎症反应的代谢性疾病，被认为是代谢综合征的主要肝脏表现。研究发现，在肠道和肝脏之间的有慢性炎症反应的代谢性疾病，被认为是代谢综合征的主要肝脏表现。研究发现，在肠道和肝脏之间的存在着物质和信号的双向通信，具有功能上的协同性，而在存在着物质和信号的双向通信，具有功能上的协同性，而在NAFLD的发生发展过程中，肠道菌群及其代的发生发展过程中，肠道菌群及其代谢物也发生不同程度的改变并通过肠谢物也发生不同程度的改变并通过肠肝轴影响着肝轴影响着NAFLD的疾病进程。因此，本文的疾病进程。因此，本文将将主要主要从从肠道菌群肠道菌群肠肠肝轴肝轴的结构组成的结构组成和肠道菌群和肠道菌群肠肠肝轴肝轴在在NAFLD发病中的机制发病中的机制进行综述进行综述，为为NAFLD的预防和治疗提的预防和治疗提供新的见解供新的见解。关键词关键词 非酒精性脂肪肝病非酒精性脂肪肝病，肠道菌群肠道菌群肠肠肝轴肝轴，肠道屏障肠道屏障，肠道菌群肠道菌群 Progress on the Role of “Gutbacteria-Gut-Liver Axis”in Non-Alcoholic Fatty Liver Disease Mengqiao Chen,Jing Shang School of Traditional Chinese Pharmacy,China Pharmaceutical University,Nanjing Jiangsu Received:May 23rd,2023;accepted:Jun.23rd,2023;published:Jun.30th,2023 Abstract Non-alcoholic fatty liver disease(NAFLD)is a metabolic disease characterized by lipid accumula-tion in liver cells and chronic inflammatory response in the absence of abnormal alcohol intake.It 陈孟桥，尚靖 DOI:10.12677/md.2023.132038 238 医学诊断 is considered to be the main liver manifestation of metabolic syndrome.Studies have found that there is two-way communication of substances and signals between the gut and the liver,which is functionally synergistic.While gut microbiota and its metabolites are also changed in different degrees and affect the disease course of NAFLD through the gut-liver axis during the occurrence and development of NAFLD.Therefore,this paper will mainly review the structure and composi-tion of intestinal microbiota-enteric-liver axis and the mechanism of gut microbiota-gut-liver axis in the pathogenesis of NAFLD.Keywords Nonalcoholic Fatty Liver,Gut Bacteria-Gut-Liver Axis,Intestinal Barrier,Gut Bacteria Copyright 2023 by author(s)and Hans Publishers Inc.This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License(CC BY 4.0).http:/creativecommons.org/licenses/by/4.0/1.引言引言 非酒精性脂肪肝病(Non-Alcoholic Fatty Liver Disease,NAFLD)是世界上最常见的肝脏疾病之一，指在没有异常酒精摄入或某些遗传条件下，以肝细胞脂肪变性超过5%为主要病理特征的一种代谢性疾病243。随着脂质蓄积和炎症的加重，NAFLD 会发展为非酒精性脂肪性肝炎(Non-alcoholic steatohepatitis,NASH)，而 NASH 则可能导致肝纤维化2、肝硬化甚至肝癌3，并增加心血管风险4。根据卡尔加里大学卡明医学院的 Abdel-Aziz Shaheen 教授对 NAFLD 发病情况进行的 Meta 分析，2022 年的 NAFLD 全球发病率为 32.4%，并且这一比例还在持续增加中5。NAFLD 最早由 Fleming 等人于 1981 年提出6，关于其机制的研究至今已 40 余年。以往“二次打击学说”令人广为信服，该学说认为，持续的糖脂代谢失衡及伴随的胰岛素抵抗，导致甘油三酯在肝脏大量蓄积是“首次打击”；随后在肝细胞脂质蓄积的基础上，造成线粒体功能障碍，进而诱发氧化应激和内质网应激，并激活肝内免疫细胞释放炎症因子等从而导致 NAFLD 则是“二次打击”7。然而，随着研究的深入，这一学说已不足以阐述临床问题，研究证明胰岛素抵抗8 9、脂质代谢紊乱10 11、内毒素血症12 13、肝脏炎症14 15 16和肠道屏障破坏17及基因易感性等多种因素共同参与 NAFLD的发生与发展，故而在此基础上有专家提出了“多重平行打击学说”18。2020 年 2 月，国际脂肪肝命名小组提议将非酒精性脂肪肝病更名为代谢相关脂肪性肝病(Metabolic Associated Fatty Liver Disease,MAFLD)，对理解 NAFLD 的发病机制迈出了重大一步19。作为机体最主要的吸收器官同时也是重要的代谢器官，肠道的微环境紊乱会对机体代谢水平产生重要影响，因此在多种致病因素中，对于肠道和肝脏联系的研究尤其引人注目。肝脏和肠道起源于同一胚层，有着很多解剖和功能上的联系20。肝脏是人体最大的器官，其中 75%的供血来自门静脉系统，而门静脉则主要汇聚了胃、胰腺和肠道等代谢相关器官的静脉血入肝脏，另一方面，肝脏代谢产生的物质可以经过胆管进入肠道，影响肠道的功能，因此肝脏与肠道之间存在密切的联系，形成“肠肝轴”(Gut-Liver Axis)，肠肝轴中的各种细胞、炎症因子、代谢产物之间相互作用，相互影响，形成了一个复杂的网络21 22。肠道微生物及其代谢产物在机体的代谢和免疫反应等正常生理过程中发挥着重要的调节作用，并因此被看作是一种虚拟的内分泌器官23 24，例如肠道菌群可以代谢产生如丁酸和丙酸等短链脂肪酸(short-chain fatty acids,SCFAs)，SCFAs 为肠上皮提供营养和能量来源，Open AccessOpen Access陈孟桥，尚靖 DOI:10.12677/md.2023.132038 239 医学诊断 也影响脂肪生成和糖异生25，SCFAs 还可以激活 g 蛋白偶联受体(GPCRs)中的 GPR43 和 GPR41，从而激活抗炎信号级联反应25 26；肠道菌群可调节色氨酸的血浆浓度进而影响 5-羟色胺的外周生成27，5-羟色胺是神经系统中的关键神经递质，可通过多种途径影响机体代谢和机体免疫28；肠道菌群也会调节胆汁酸代谢，从而在维持葡萄糖、胆固醇和甘油三酯的稳态上发挥作用29 30 31，然而，在 NAFLD的相关领域中，对“肠肝轴”的研究多集中于肠道微生物及其代谢产物，忽略了肠道作为器官所发挥的作用，与其说是“肠肝轴”不如说是“肠道菌群肝轴”。本文将从“肠道菌群肠肝轴”的角度对其在 NAFLD 发生发展中的已知作用机制做一综述，旨在为“肠道菌群肠肝轴”与 NAFLD 的研究提供参考。2.“肠道肠道菌群菌群肠肠肝轴肝轴”的的 s 生理生理构成构成“肠道菌群肠肝轴”指微生物、肠道和肝脏的相互作用，其中发挥主要媒介作用的就是肠道粘膜。肠道粘膜是生物在进化的过程中形成的一个复杂有机系统，既用来负责营养物质的吸收，同时又负责免疫感知，限制潜在有害抗原和微生物，其复杂的功能调节是通过肠道黏膜结构成分和分子间的相互作用来实现的，它们以一种动态的方式运行，以维持肠道完整性和免疫稳态32 33。肠道黏膜屏障通过把肠道微生物群和宿主隔离开从而在“肠道菌群肠肝轴”的稳态中发挥重要作用，同时也是肠道信号与肝脏信号交互的重要基础，肠道屏障的功能可能会因黏膜结构的严重损伤或屏障调节成分的细微变化而受到损害。如图 1 所示，根据现代医学研究，肠道粘膜屏障按其功能可以分为微生物屏障、黏液屏障、机械屏障和免疫屏障34 35，其中肠道菌群不止构成了微生物屏障，还通过其他途径影响其他屏障的功能，故本节对黏液屏障、机械屏障和免疫屏障进行综述，微生物屏障将在后文详述。Figure 1.Intestinal mucosa barrier 图图 1.肠黏膜屏障 2.1.黏液屏障黏液屏障 黏液屏障是外部分子进入肠腔时所遇到的第一道防御，从物理性质上看是一层黏液层，该黏液层将细菌与肠腔隔开，阻止细菌直接接触肠道上皮细胞36。肠道黏液主要由杯状细胞分泌的黏液蛋白 2(Mucin-2,MUC2)组成，另外还有胃液、胆汁、消化酶、抗菌肽、脂质、细胞碎片和其他胃肠道分泌物37。高度糖基化的黏液蛋白，在肠道上皮上吸收水分子从而形成黏稠的凝胶型网状结构。不同肠段黏液层厚度不一，从十二指肠到大肠，黏液层逐渐增厚，小肠的主要功能是营养物质的吸收，厚厚的黏液层不利于营养物质的摄取，所以小肠的黏液层较薄。而结肠和大肠较厚，可大体分为内、外两层。靠近肠腔一陈孟桥，尚靖 DOI:10.12677/md.2023.132038 240 医学诊断 侧的外层是共生菌定居的部位，称为疏松黏液层；内层是紧密附着黏液层，以“过滤器”的形式阻碍微生物向肠上皮细胞的渗入。2 层黏液有相似的组成成分，但内层黏液更为稠密；通过蛋白水解作用，内层黏蛋白网状结构变得稀释移行为外层疏松黏液层36 38。研究显示：大鼠结肠末端的黏液层每 12个小时更新一次，随着黏液持续分泌，内黏液层向外黏液层移动，形成板层状结构。大鼠结肠末端内黏液层厚约 50 m，人类的约厚 200 m 39。2.2.机械屏障机械屏障 位于黏液层之下的，即是机械屏障，也是影响肠道粘膜的选择透过性的最重要因素40 41。机械屏障指的是由两个相邻的肠道上皮细胞