5-HT_%281A%29脑受体显像剂的研究进展.pdf

甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横2023 年（第 52 卷）第 3 期doi:10.3969/j.issn.1672-6375.2023.03.023收稿日期：2022-12-17基金项目：甘肃省青年科技基金项目（项目编号：21JR1RA001）；甘肃省人民医院多学科联合院内基金项目（项目编号：20GSSY2-3）。作者简介：庞燕（1986-），女，硕士，工程师，主要研究方向：放射性药物化学。通讯作者：王治民（1969-），男，硕士，主任医师，主要研究方向：核医学与影像医学。5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）又名血清素，最早是从血清中提取出来的。5-羟色胺受体有七种亚型。其中5-HT1A受体是最能代表5-羟色胺受体的亚型。15-HT1A受体显影剂分类及作用5-HT1A受体包括突触前膜5-HT1A受体和突触后膜5-HT1A受体。突触前5-HT1A受体主要分布于中缝核5-HT能神经元的胞体和轴突处，突触后膜5-HT1A受体主要分布于海马和其他边缘叶区的锥体神经元，在小脑中分布较少。5-HT1A受体在脑内参与调节了很多生理病理状态，如睡眠、摄食、体温、精神情感性疾病。一些研究表明，5-HT1A受体还与许多疾病有关，包括精神分裂症、恐慌焦虑、易饿等疾病。因此，准确测定脑内的5-HT1A，可以帮助我们探讨神经系统多种生理病理机制。12 5-HT1A受体显像剂应用情况文献报道的用于标记5-HT1A受体放射性药物的放射性核素有：11C，99mTc及18F等，文章主要对99mTc和18F标记的放射性药物做一介绍。2.199mTc 标记的显像剂2.1.199mTc标记的混配配合物Papagianopoulou等2人设计并合成了三种混配配合物，其结构如图1所示。NNOCH3STcOSNSTc1NNH3COSTcOSNSnn=0Tc2n=2Tc3图1三种混配配合物的结构如图1所示，改变哌嗪连接的配体可以得到三种不同的配体。作者测定了三种配体的稳定常数并研究了配体99mTc标记后在生物体内分布情况。结果显示，三种配体的IC50值（半抑制浓度）分别为31 nM、6 nM、10nM，进行99mTc 标记后三种配合物在瑞士白化小鼠体内，初始脑摄取（1 min时）分别为0.81%ID、1.15%ID和0.49%ID，但是清除速度很快。随后Papagianopoulou等5人通过改变哌嗪与锝之5-HT1A脑受体显像剂的研究进展*庞燕，王治民，王道英，张森品（甘肃省人民医院PET/CT中心，甘肃兰州730000）摘要：5-HT1A脑受体作为人体的内源性活性物质，与体内很多生理病理状态密切相关。现有研究发现WAY-100635N-(2-(1-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪)-乙基)-N-(2-吡啶基)环己基甲酰胺是5-HT1A受体有效的拮抗剂，其分子结构中的1-(2-甲氧基苯基)哌嗪（MPP）基团是活性基团，对5-HT1A受体有很好的亲和力。现有的5-HT1A脑受体显像剂研究方向都是对含有MPP药效团的分子进行结构修饰，然后用放射性核素进行标记。目前已有多种核素用于标记5-HT1A受体，例如：11C，99mTc及18F等，本文主要对99mTc和18F标记的放射性药物做一介绍。关键词：5-HT1A受体；99mTc；18F；显像剂中图分类号：R913文献标志码：A临床研究982023 年（第 52 卷）第 3 期甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横间的碳链长度、R基团，设计合成了一系列配体，结构如图2所示、见表1所列。测定了它们的IC50值并研究了其在Wistar雄性大鼠体内生物分布情况。NNOCH3(CH2)nNSTcS RSO图211种配合物的结构表1配合物n、R基列表nRnRnR12C6H5-534-CH3C6H4-933-BrC6H4-224-CH3OC6H4-634-C2H5C6H4-103C6H5CH2CH2-33C6H5-734-n-C4H9C6H4-1134-t-C4H9C6H4CH2-434-CH3OC6H4-834-ClC6H4-结果显示11种配体与5-HT1A受体有一定的亲和力，IC50值为5.8-103 nM，其中配体3和配体4的IC50值分别为 6.0 nM 和 5.8 nM，与 5-HT1A受体亲和力较高。在Wistar雄性大鼠体内，配合物初始脑摄取较高（0.24-1.31%ID，2 min p.i），但是清除速度很快，其中配合物4、6、8、9的脑滞留相对较好。2.1.299mTcO（MPMED）（BMPDEEDA）和99mTcO（MPMED）（BMPBA）刘飞等8人合成了单齿配体 MDMEP，三齿配体BMPDEEDA和BMPBA，结构如图3所示。并用99mTc标记 得 到99mTcO（MPMED）（BMPDEEDA）和99mTcO（MPMED）（BMPBA）。NNSHOMDMEPH3CNH3CNSHSHBMPDEEDANSHSHBMPBA图3三种配体的结构从昆明小鼠体内分布实验结果可以13看出，99mTcO（MPMED）（BMPDEEDA）和99mTcO（MPMED）（BMPBA）在小鼠脑内初始摄取较高，注射后2 min分别为（1.63 0.27）%ID/g和（1.77 0.16）%ID/g。但是清除速度较快，60 min 时脑内的摄取降到（0.87 0.05）%ID/g 和（0.46 0.15）%ID/g。由于血液中放射性本底很高，导致脑/血比值较低（60 min分别为0.19和0.32）。2.1.3 99mTc Tc1Heimbold 等4人报道了一种新型的99mTc 标记的N2S2类配合物 99mTc Tc1，结构如图4所示。它是通过一个烷基碳链将MPP与N2S2相连，再与锝进行配位。该配体表现出对5-HT1A受体较好的亲和力，实验测定其IC50为1.29 nM（与5-HT1A受体的激动剂 3H 8-OH-DPAT竞争），同时该配体也表现出对1-肾上腺受体较高的亲和性（IC50为8.12 nM），与5-HT2A受体和D2受体的亲和力较低。该配合物在大鼠脑内有较高的初始脑摄取 （0.56 0.07）%ID，2.5 min p.i，且血清除速度很快，脑/血比值较为理想。体外放射性自显影显示其在5-HT1A受体高表达的海马和顶叶皮层特异性摄取较高。体外代谢实验显示，120 min时配合物在大鼠脑和肝脏匀浆中稳定存在，在肺脏匀浆中发现大约有10%的亲水性代谢产物。图4 99mTc Tc1的结构2.1.499mTc（CO）3-MPPDTF2007 年张现忠等6人标记得到三羰基鍀配合物99mTc（CO）3-MPPDTF，结构如图5所示。图599mTc（CO）3-MPPDTF的结构99mTc（CO）3-MPPDTF 是一种脂溶性的中性配合物。昆明小鼠体内分布实验结果显示，此配合物在小鼠脑内初始摄取较高 （0.53 0.10）%ID/g，5 min p.i，并且滞留很好 （0.42 0.02）%ID/g，120 min p.i，2 h时仍有约80%的放射性滞留于脑内。脑区域分布实验表明，5-HT1A受体高表达的海马部位相比受体低表达的皮质和小脑部位，放射性摄取更高 （0.60 0.02）%ID/g，5 min p.i，并且在注射 5-HT1A受体的激动剂 8-OH-临床研究99甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横甘肃科技纵横2023 年（第 52 卷）第 3 期DPAT后，海马区域的摄取显著降低 （0.23 0.03）%ID/g，5 min p.i，而小脑部位的摄取无明显变化，进一步证明了99mTc（CO）3-MPPDTF与5-HT1A受体是特异性结合。2.1.599mTc-Bicine/HYNIC-MPP2 和99mTc-HEDT A/HYNIC-MPP42009年，张现忠等9人将与5-HT1A受体有高亲和力的药效团1-（2-甲氧基苯基）哌嗪与双功能连接剂HYNIC（6-肼基尼古丁酸）用不同长度的碳链相连接，再在共配体Bicine和HEDTA的存在下进行99mTc标记得到两种配合物99mTc-Bicine/HYNIC-MPP2 和99mTc-HEDTA/HYNIC-MPP4，其 中 HYNIC-MPP2（n=1）和HYNIC-MPP4（n=2）结构如图6所示。NNOCH3NHnCONNHHNBoc图6HYNIC-MPP2/4的结构两种配合物都是水溶性和电中性的。昆明小鼠体内分布实验结果14显示，99mTc-Bicine/HYNIC-MPP2和99mTc-HEDTA/HYNIC-MPP4 有较高的初始脑摄取，2 min分别为（0.31 0.07）%ID/g和（0.60 0.07）%ID/g。并且两种配合物在脑内的滞留较好，60 min时分别有77%和63%滞留于脑内。尽管血液中的放射性摄取很高，但是两者在血液中清除速度较快，其中99mTc-HEDTA/HYNIC-MPP4 2 h 后已有 70%的从血液中清除。小鼠脑区域分布实验中，两种配合物在海马区域的放射性浓集高于小脑和皮层区，与5-HT1A在脑内的分布一致，其中 60 min 时海马/小脑比值最高分别为1.98 和 4.4。注射 5-HT1A受体的激动剂 8-OH-DPAT后，海马区域的放射性摄取明显降低，99mTc-Bicine/HYNIC-MPP2由未抑制时的1.00%ID/g 降低到0.42%ID/g，99mTc-HEDTA/HYNIC-MPP4 由 1.84%ID/g 降到0.53%ID/g，其他区域放射性摄取没有显著变化，进一步证实了两种配合物与5-HT1A受体是特异性结合。2.218F标记的显像剂2.2.1p-18F-MPPF1994年Zhuang Z3报道合成了p-18F-MPPF，结构如图7所示。图7p-18F-MPPF的结构放射性标记过程中采用的是传统加热方法（140，20 min），整个制备过程需要90 min，放射化学产率为10%。配体p-MPPF在大鼠海马膜匀浆中表现出对5-HT1A受体很高的亲和力（Ki=3.3 0.8 nM）。SD大鼠体内分布实验结果显示，p-18F-MPPF在脑内的初始摄取较高 （0.67 0.11）%ID/g，2 min p.i，但是清除速度很快30 min和60 min只有大约10%和6%的放射性摄取滞留于脑内。除了肝、肺和肾中放射性初始摄取略高外 肝中最高2 min时为（2.39 0.71）%ID/g，其他组织的摄取都很低，并且非靶组织的清除速度也很快，60 min时除了肝脏外，其他组织中均降到0.1%ID/g以下。随着时间的增长，股骨中的放射性摄取并没有增加，说明碳-氟键是稳定的，脱氟并不是 p-18F-MPPF的主要代谢方式。脑区域分布实验显示，海马、皮质和下丘脑中的摄取较高，2