%5E%2818%29F-FAPI-42的自动化合成及小动物PET_CT显像研究.pdf

第 卷 第期 年月同位素J o u r n a l o f I s o t o p e sV o l N o A u g F F A P I 的自动化合成及小动物P E T/C T显像研究王华,王猛,黄顺,孙朋辉,胡孔珍,向贤宏,林伟源,智生芳,唐刚华,韩彦江(南方医科大学珠江医院 介入治疗科,广州 ;南方医科大学南方医院P E T中心,广东省放射性药物质量控制与评价重点实验室,广州 ;中山大学附属第一医院 放射科,广州 ;南方医科大学第十附属医院(东莞市人民医院)核医学科,东莞 )摘要:成纤维细胞活化蛋白(f i b r o b l a s ta c t i v a t i o np r o t e i n,F A P)在多数上皮来源恶性肿瘤中高度表达,F A P抑制剂(F A P I)经核素标记后已用于肿瘤的早期诊断.为实现P E T显像剂 F F A P I 的自动化合成并进行质量控制,本研究基于A l l i n o n e合成器及其配套的空白试剂盒,通过一锅反应自动化制备 F F A P I ,并在荷胶质母细胞瘤U MG模型鼠行小动物P E T/C T(p o s i t r o ne m i s s i o nt o m o g r a p h y/c o m p u t e dt o m o g r a p h y)动态显像对其进行评价.结果显示,F F A P I 的自动化合成时间在 m i n以内,放化产率为()(n,未经衰变校正),放化纯度 ,比活度 G B q/m o l.小动物P E T/C T动态显像显示,F F A P I 对肿瘤显影清晰,放射性滞留时间长,具有较高的肿瘤与肌肉摄取比,活度与时间曲线显示其主要通过肾脏排泄.以上结果表明,A l l i n o n e合成器能够稳定高效地合成符合药物质控标准的 F F A P I ,所得产品质量满足临床要求.该合成方法可为NO T A类修饰化合物的 F标记提供参考和借鉴.关键词:成纤维细胞活化蛋白;F F A P I ;自动化合成中图分类号:T L ;R 文献标志码:A文章编号:()收稿日期:;修回日期:基金项目:广东省科技计划项目(A );东莞市社会发展科技项目();南方医院院长基金(L )d o i:/t w s A u t o m a t e dR a d i o s y n t h e s i sa n dM i c r oP E T/C TI m a g i n go f F F A P I WANG H u a,WANG M e n g,HUANGS h u n,S UNP e n g h u i,HU K o n g z h e n g,X I ANGX i a n h o n g,L I N W e i y u a n,Z H IS h e n g f a n g,T ANGG a n g h u a,HANY a n j i a n g(I n t e r v e n t i o n a lT h e r a p yD e p a r t m e n t,Z h u J i a n gH o s p i t a l o fS o u t h e r nM e d i c a lU n i v e r s i t y,G u a n g z h o u ,C h i n a;N a n f a n gH o s p i t a lS o u t h e r nM e d i c a lU n i v e r s i t y,G u a n gD o n gK e yL a b o r a t o r yf o rR a d i o p h a r m a c e u t i c a lQ u a l i t yC o n t r o la n dE v a l u a t i o n y,G u a n g z h o u ,C h i n a;R a d i o l o g yd e p a r t m e n t,t h eF i r s tA f f i l i a t e dH o s p i t a l o fS u nY a tS e nU n i v e r s i t y,G u a n g z h o u ,C h i n a;D e p a r t m e n t o fN u c l e a rM e d i c i n e,T h eT e n t hA f f i l i a t e dH o s p i t a l,S o u t h e r nM e d i c a lU n i v e r s i t y,D o n g g u a n ,C h i n a)A b s t r a c t:F i b r o b l a s t a c t i v a t i o np r o t e i ni sh i g h l ye x p r e s s e di nm o s te p i t h e l i a lm a l i g n a n tt u m o r s F A P i n h i b i t o r(F A P I)h a sb e e nu s e d i n t h e e a r l yd i a g n o s i so f t u m o r s a f t e r r a d i o n u c l i d e l a b e l i n g O b j e c t i v e t oa c h i e v ea u t o m a t e ds y n t h e s i sa n dq u a l i t yc o n t r o lo fP E Ti m a g i n ga g e n t F F A P I T h i ss t u d yw a sb a s e do nt h eA l l i n o n es y n t h e s i z e ra n di t sa c c o m p a n y i n gb l a n kk i t,a n d F F A P I w a sp r e p a r e dt h r o u g ho n e p o tr e a c t i o na u t o m a t i o n T h e n,P o s i t r o n E m i s s i o n T o m o g r a p h y/C o m p u t e d T o m o g r a p h y(P E T/C T)d y n a m i c i m a g i n gw a sp e r f o r m e do nt h eU MG m o d e lm o u s eb e a r i n gg l i o b l a s t o m at oe v a l u a t e i t s v a l u e T h e a u t o m a t e ds y n t h e s i s t i m eo f F F A P I w a sw i t h i n m i n u t e s,w i t hay i e l do f()(n,w i t h o u td e c a yc o r r e c t i o n),r a d i o c h e m i c a lp u r i t yt h a n,a n ds p e c i f i ca c t i v i t yo f G B q/m o l m i c r oP E T/C Td y n a m i ci m a g i n gs h o w e dt h a t F F A P I h a dc l e a rt u m o rd e v e l o p m e n t,l o n gr a d i a t i o nr e t e n t i o nt i m e,h i g ht u m o r t om u s c l eu p t a k er a t i o,a n da c t i v i t yt i m ec u r v es h o w e dt h a t i tw a sm a i n l ye x c r e t e dt h r o u g h t h ek i d n e y T h eA l l i n o n e s y n t h e s i z e r c a ns t a b l ya n de f f i c i e n t l ys y n t h e s i z e F F A P I t h a tm e e t sd r u gq u a l i t yc o n t r o ls t a n d a r d s,a n dt h er e s u l t i n gp r o d u c tq u a l i t ym e e t sc l i n i c a lr e q u i r e m e n t s T h i ss y n t h e s i sm e t h o dc a np r o v i d er e f e r e n c ea n dg u i d a n c e f o r Fl a b e l i n go fNO T A m o d i f i e dc o m p o u n d s K e yw o r d s:f i b r o b l a s t a c t i v a t i o np r o t e i n;F F A P I ;a u t o m a t e dr a d i o s y n t h e s i s成纤维细胞活化蛋白(f i b r o b l a s ta c t i v a t i o np r o t e i n,F A P)是一种型跨膜丝氨酸蛋白酶,在多数上皮来源恶性肿瘤中表达,在正常组织、良性病变通常不表达.因其同时具有外肽酶和内肽酶活性,故具有强大的促肿瘤作用,通过肽酶活性促使肿瘤细胞基质溶解和肿瘤微环境重塑,促进肿瘤细胞的侵袭和迁移,从而成为恶性肿瘤诊疗的重要靶点.近年来,已报道了多种放射性核素标记F A P I ,因其肿瘤摄取值高、滞留时间长、靶病灶/非靶组织放射性药物摄取比值(T/NT)高等优势,已成为研究热点,在肺癌、食管癌、肝细胞癌和胃癌等恶性肿瘤诊断和分期方面取得重要应用 ,.随着分子影像学、放射性多肽类及配体类药物的研发不断进步,肿瘤领域的放射性诊疗一体化呈现持续的快速发展势态 .放射性诊疗一体化方案依赖于安全、可靠和实时的放射性药物的生产.G e G a锗镓发生器以简单的化学标记性质以及便于药盒化生产方式发展迅速,然而 G a半衰期为 m i n,其产量受限于发生器的限额,不适用于大批量患者的用药需求,同时 G a发射能量为 k e V()和 k e V()的粒子,Em a x为 M e V,正电子能量较高.F是P E T(p o s i t r o ne m i s s i o nc o m p u t e dt o m o g r a p h y)显像中使用最广泛的放射性核素,与 G a相比,F由加速器生产,具有优良的核物理特性,正电子效率高(接近 )、正电子能量低(M e V)、物理半衰期长(t/m i n),F P E T/C T显像具有更高成像空间分辨率 .然而,通常的生物分子放射氟化过程需要先制备 F标记的中间体,再与生物分子偶联,冗长和繁琐的多步骤放射合成过程,限制了其在临床研究中的潜在应用前景.近年来发展了一种新 F标记的方法,在 的条件下,利用 F K F和A l C l反应形成 F A l F,然后与连接在小分子肽上的,三 氮 杂 环 任 烷,三 乙 酸(,t r i a z a c y c l o n o n a n e ,t r i a c e t i c a c i d,NO T A)等发生