%5E%2899m%29Tc标记的前列腺特异性膜抗原抑制剂HYNIC-P137的制备与临床转化.pdf

第 卷 第期 年月同位素J o u r n a l o f I s o t o p e sV o l N o A u g mT c标记的前列腺特异性膜抗原抑制剂H Y N I C P 的制备与临床转化段小江,廖栩鹤,肖迪,张卓晨,张俊波,范岩,杨兴(北京大学第一医院 核医学科,北京 ;北京师范大学 化学学院,北京 )摘要:为开发低膀胱滞留的前列腺癌S P E C T显像剂,在 G a P 结构的基础上制备了 mT c P ,对其进行临床前评估和初步的临床转化研究.通过固相合成方法制备标记前体HYN I C P ,用E D D A作为共配体对前体进行 mT c标记,并对产物 mT c P 进行质控.考察 mT c P 的脂水分配系数和体外稳定性,考察其在P S MA阳性细胞和阴性细胞上的摄取和抑制.进行正常昆明小鼠的生物分布和荷瘤鼠的S P E C T/C T显像,最后进行临床转化研究.结果表明,前体HYN I C P 的固相合成方便易得,标记产物 mT c P 的放化纯度接近 ,体外稳定性好,亲水性较强.正常昆明小鼠生物分布显示,该探针血液清除较快,主要 通过 肾 脏代 谢.荷 瘤 鼠的 小动 物S P E C T/C T显 示,mT c P 主要在P S MA阳性肿瘤和肾脏区域浓集,且均可被明显抑制,显示出高度的体内特异性.临床转化显示,mT c P 在膀胱蓄积较低,肝内放射性较高,对前列腺癌原位灶和淋巴结转移均具有良好的检出性能.研究表明,mT c P 有望成为高亲和性、低膀胱滞留的新型三七素类S P E C T前列腺癌显像探针.关键词:前列腺特异性膜抗原;锝 m;三七素;联肼尼克酰胺中图分类号:T L ;R 文献标志码:A文章编号:()收稿日期:;修回日期:基金项目:国家自然科学基金资助项目(,)d o i:/t w s P r e p a r a t i o na n dC l i n i c a lT r a n s l a t i o nS t u d yo f mT c l a b e l e dP r o s t a t e S p e c i f i cM e m b r a n eA n t i g e nI n h i b i t o rH Y N I C P DUANX i a o j i a n g,L I AOX u h e,X I AOD i,Z HANGZ h u o c h e n,Z HANGJ u n b o,F ANY a n,YANGX i n g(D e p a r t m e n t o fN u c l e a rM e d i c i n e,P e k i n gU n i v e r s i t yF i r s tH o s p i t a l,B e i j i n g ,C h i n a;C o l l e g e o fC h e m i s t r y,B e i j i n gN o r m a lU n i v e r s i t y,B e i j i n g ,C h i n a)A b s t r a c t:T od e v e l o pa l o wb l a d d e r a c c u m u l a t i o nS P E C Tp r o s t a t e c a n c e r i m a g i n ga g e n t,mT c P w a sp r e p a r e do nt h eb a s i so f G a P s t r u c t u r e,a n d t h ep r o b ew a s s u b j e c t e dt od e t a i l e dp r e c l i n i c a le v a l u a t i o na n dp r e l i m i n a r yc l i n i c a lt r a n s l a t i o ns t u d i e s T h el a b e l e dp r e c u r s o rHYN I C P w a sp r e p a r e db ys o l i d p h a s es y n t h e s i sm e t h o d,a n dt h el a b e l e dp r e c u r s o r mT cw a sl a b e l e dw i t hE D D Aa sc o l i g a n d,a n dt h ep r o d u c t mT c P w a sq u a l i t yc o n t r o l l e d T h e l i p i d w a t e rp a r t i t i o nc o e f f i c i e n t a n d i nv i t r os t a b i l i t yo f mT c P w e r e e x a m i n e d,a n d i t su p t a k e a n d i n h i b i t i o no nP S MA p o s i t i v e a n dn e g a t i v ec e l l s w e r ei n v e s t i g a t e d B i o d i s t r i b u t i o ni n n o r m a l K u n m i n g m i c ea n d S P E C T/C Ti m a g i n g i nh o r m o n a lm i c ew e r ep e r f o r m e d,a n df i n a l l y,c l i n i c a l t r a n s l a t i o ns t u d i e sw e r ep e r f o r m e d T h e r e s u l t s s h o w e d t h a t t h ep r e c u r s o rHYN I C P c o u l db e e a s i l yo b t a i n e df r o ms o l i d p h a s e s y n t h e s i s,a n d t h e l a b e l e dp r o d u c t mT c P h a da r a d i o c h e m i c a l p u r i t yc l o s et o ,g o o di nv i t r os t a b i l i t ya n dh i g hh y d r o p h i l i c i t y N o r m a lK u n m i n gm o u s eb i o d i s t r i b u t i o ns h o w e dr a p i db l o o dc l e a r a n c eo ft h i sp r o b e,w h i c h w a sm a i n l ym e t a b o l i z e db yt h ek i d n e y M i c r o S P E C T/C To f t u m o r b e a r i n gm i c es h o w e dt h a t mT c P w a sc o n c e n t r a t e d m a i n l yi nP S MA p o s i t i v et u m o r sa n dr e n a lr e g i o n s,a n db o t hc o u l db e s i g n i f i c a n t l y i n h i b i t e d,s h o w i n gah i g hd e g r e eo f i n t r a s p e c i f i c s p e c i f i c i t y C l i n i c a l t r a n s l a t i o ns h o w e d l o wa c c u m u l a t i o no f mT c P i nt h eb l a d d e r,h i g h i n t r a h e p a t i cr a d i o a c t i v i t y,a n dg o o dd e t e c t i o np e r f o r m a n c e f o rp r o s t a t ec a n c e r f o c i i ns i t ua n dl y m p hn o d em e t a s t a s e s I tw a ss h o w nt h a t mT c P w i t hh i g ha f f i n i t ya n dl o w b l a d d e ra c c u m u l a t i o n i san o v e lO D A P b a s e dS P E C Tp r o s t a t ec a n c e r i m a g i n gp r o b e K e yw o r d s:p r o s t a t e s p e c i f i cm e m b r a n ea n t i g e n;t e c h n e t i u m m;o x a l y l d i a m i n o p r o p i o n i ca c i d;HYN I C前列腺癌是全球男性的第二大癌症,每年患者总数接近 万,占新发癌症的 .在我国的发病率相对较低,但随着我国社会发展进程和老龄化程度加剧,其在我国的发病率呈快速上升趋势,到 年,我国前列腺癌新发病例将达到 万.P S MA特异性地表达于前列腺上皮细胞的胞质中,组织癌变时P S MA的表达显著上升,并成为跨膜蛋白,表达水平与肿瘤的恶性程度及患者的生存密切相关,而正常组织如泪腺唾液腺、肠道小肠膜和肾脏近端小管中仅有少量表达,比前列腺癌中低数百倍,因此P S MA是高灵敏度和高特异性前列腺癌转移病灶定位显像和晚期核素靶向治疗的理想生物标志物.经过近二十年的发展,实现了高特异性的前列腺癌核医学诊断、治疗和手术导航,表现出了非常高的临床应用潜力 .年,P E T诊断药物 G a P S MA 和 F D C F P y L获得F D A批准;年月,核素 诊 疗 探 针 G a P S MA /L u P S MA 获 得F D A批 准.mT c作 为 最 常 用 的S P E C T核素,具有优良的核素性质.随着“一县一科”的推进,S P E C T这种更易推广的显像方式将获得更大的发展.目前 mT c标记的P S MA小分子抑制剂目前处在临床实验中的有 mT c M I P 、mT c P S MAI&S、mT c E D D A/HYN I C i P S MA等表现出 了 较 高 的 临 床 潜力,而国产锝标记P S MA探针 mT c HYN I C A L U G、mT c P S MA X L 和 mT c C N G U 等也同样展现了优异的代谢性能和病灶检出效率.本课题组以三七素脲赖氨酸为P S MA靶向结构,通过优化配位基团和亲和性部位之间的连接部分,成功开发了一类高特异性、低膀胱滞留的三七素类P E T探针 .与谷氨酸类经典 探 针 G a P S MA 相 比,三 七 类 探 针 G a P 在病灶和肾脏的摄取与之相当,而膀胱滞留仅为 G a P S MA 的,将有利于原位和局限期前列腺癌的诊断.为了获得相应的低 膀 胱 滞 留 的S P E C T探 针,本 研 究 在 G a P 的结构基础上将配位基团更换为HYN I C,得到HYN I C P ,对其进行 mT c标记和体内外评估,并进行临床转化研究.实验材料与仪器 细胞株与实