%5E%2868%29Ga-PSMA-11注射液的制备和质量控制回顾及建议.pdf

第 卷 第期 年月同位素J o u r n a l o f I s o t o p e sV o l N o A u g G a P S MA 注射液的制备和质量控制回顾及建议叶佳俊,张明如,王佳,祝子范,康飞,杨卫东,汪静(中国人民解放军空军军医大学第一附属医院 核医学科,西安 )摘要:本研究制定了规范的 G a P S MA 注射液制备流程,并参考国内外药典要求拟定了适用于本机构的 G a P S MA 注射液质量控制标准.回顾 年度本机构 批次的 G a P S MA 注射液的制备和质量控制结果,发现所有批次均成功制备得到 G a P S MA 注射液,质量控制结果均符合拟定的标准.G a P S MA 的标记率为(),受 G e/G a发生器淋洗总体积的显著影响,随着淋洗总体积的增加而降低,而淋洗间隔时间对标记率影响很小.本研究有望指导核医学从业人员规范进行 G a P S MA 注射液的制备和质量控制,从而提升该药物的质量与安全,并为其相关行业标准的制定提供参考.关键词:G a P S MA 注射液;G e/G a发生器;制备流程;质量控制中图分类号:T L ;R 文献标志码:A文章编号:()收稿日期:;修回日期:基金项目:国家自然科学基金(,);基础加强计划重点基础研究项目(J C J Q Z D );陕西省重点产业创新链项目(Z D L S F )通信作者:康飞,杨卫东,汪静d o i:/t w s R e v i e wa n dS u g g e s t i o n s f o r t h eP r e p a r a t i o na n dQ u a l i t yC o n t r o l o f G a P S MA I n j e c t i o nY EJ i a j u n,Z HANG M i n g r u,WANGJ i a,Z HUZ i f a n,KANGF e i,YANG W e i d o n g,WANGJ i n g(D e p a r t m e n t o fN u c l e a rM e d i c i n e,T h eF i r s tA f f i l i a t e dH o s p i t a lo fA i rF o r c eM i l i t a r yM e d i c a lU n i v e r s i t y,C h i n e s eP e o p l esL i b e r a t i o nA r m y,X ia n ,C h i n a)A b s t r a c t:I nt h i ss t u d y,as t a n d a r d i z e dp r e p a r a t i o np r o c e s s f o r G a P S MA i n j e c t i o nw a sd e v e l o p e db yo p t i m i z i n g t h e l a b e l i n gc o n d i t i o n s,a n d t h eq u a l i t yc o n t r o l s t a n d a r d s o f G a P S MA i n j e c t i o na p p l i c a b l et oo u ri n s t i t u t i o n w e r ef o r m u l a t e db yc o m b i n i n gd o m e s t i ca n d i n t e r n a t i o n a lp h a r m a c o p o e i a s R e v i e w i n gt h ep r e p a r a t i o na n dq u a l i t yc o n t r o l r e s u l t so fat o t a lo f b a t c h e so f G a P S MA i n j e c t i o n sf r o m ,i tw a s f o u n dt h a ta l lb a t c h e sw e r es u c c e s s f u l l yp r e p a r e dt oo b t a i n G a P S MA i n j e c t i o n s,a n dt h eq u a l i t yc o n t r o l r e s u l t sw e r e i nf u l l c o m p l i a n c ew i t ht h ep r o p o s e ds t a n d a r d s T h el a b e l i n gr a t eo f G a P S MA w a s(),a n di tw a sd e c r e a s e ds i g n i f i c a n t l yw i t hi n c r e a s i n gt o t a le l u t i o nv o l u m eo f G e/G ag e n e r a t o r,w h i l et h ee l u t i o ni n t e r v a l t i m eh a d l i t t l e e f f e c t o n t h e l a b e l i n g r a t e T h i s s t u d y i s e x p e c t e d t og u i d en u c l e a rm e d i c i n ep r a c t i t i o n e r s t os t a n d a r d i z e t h ep r e p a r a t i o na n dq u a l i t yc o n t r o lp r o c e s so f G a P S MA i n j e c t i o n,t h u si m p r o v i n gt h eq u a l i t ya n ds a f e t yo ft h ed r u g,a n dp r o v i d i n gar e f e r e n c e f o r r e l a t e d i n d u s t r ys t a n d a r d s K e yw o r d s:G a P S MA i n j e c t i o n;G e/G ag e n e r a t o r;p r e p a r a t i o np r o c e s s;q u a l i t yc o n t r o l前 列 腺 特 异 性 膜 抗 原(p r o s t a t es p e c i f i cm e m b r a n ea n t i g e n,P S MA)在前列腺癌(p r o s t a t ec a n c e r,P C a)中高表达,尤其是在高分化肿瘤、雄性激素剥夺、激素耐受性和转移性疾病中显著增加.使用靶向P S MA的正电子发射型计算机断层显像(P E T)探针对前列腺癌进行成像已受到广泛关注,并显示出改善前列腺癌患者管理的巨大潜力 .G a P S MA 对早期前 列 腺 癌 具 有 高 灵 敏 性()和 特 异 性(),对淋巴结转移的诊断效果优于MR I、C T和其他常规影像,是临床研究的热点 .随着 G e/G a发生器制备技术和配位化学的发展,G a P S MA 注射液的制备工艺趋于成熟,并已于 年被美国食品与药品管理局(F D A)批准用于前列腺癌诊断,目前国内也正在进行药品注册和临床研究,.但国内目前仍缺乏 G a P S MA 注射液制备和质量控制的行业标准和指南,尤其因各机构人员、设备、场所条件不同,所拟定的质量控制标准差异较大.这即不利于监管其质量与安全,又阻碍了其临床转化.本研究将通过制定规范化的 G a P S MA 注射液制备流程,并参照 中国药典、美国药典 和 欧洲药典 拟定适用于本机构的 G a P S MA 注射液质量控制标准.回顾 年度本机构 批次的 G a P S MA 注射液的制备和质量控制结果,评价 G e/G a发生器的淋洗总体积和淋洗间隔时间对 G a P S MA 标记率的影响.本研究有望指导核医学从业人员顺利开展 G a P S MA 和其他 G a标记药物的研究,规范进行 G a药物的制备和质量控制,进而提升药物的质量与安全,加速其临床转化,并为其相关行业标准的制定提供参考.实验部分 材料和仪器P S MA (C A S号:,货 号:,纯度,GMP):A B X公司;超纯醋酸钠(C A S号:,货号:,纯度:S u p r a p u r)、醋 酸 铵(C A S号:,货 号:,纯度:H P L C级)、无水乙醇(C A S号:,货号:,纯度:H P L C级)、甲醇(C A S号:,货 号:,纯 度:H P L C级)、超纯盐酸(C A S号:,货号:,纯 度:S u p r a p u r)、超 纯 水(C A S号:,货号:,纯度:S u p r a p u r)、精密p H试纸(货号:,检测范围:p H为 ):德国M e r c k公司;S e p P a kL i g h tC 柱:美国W a t e r s公司;无菌产品瓶:江苏华益科技有限公司;无菌气体与液体滤膜(直径 mm,孔径 m):美国M i l l i p o r e公司;薄层色谱板(i T L C S G纸,货号:S G I ):美国A g l i e n t公司;血培养瓶(B A C T E CS t a n d a r d A e r o b i c FC u l t u r eV i a l s):美国B D公司;革兰阴性菌脂多糖检测试剂盒:天津一瑞生物科技股份有限公司;G e/G a发生器与I TM半自动标记模块卡套:德国I TM公司;p H计P :上海佑科公司;M i n i S c a n放射性 薄层色谱扫 描仪:美 国B i o S c a n公司;高效液相色谱仪 S e r i e s:美国A g i l e n t公司;气相色谱仪G C :日本岛津公司;活度计C R C t R:美国C A P I N T E C公司;全自动血培养仪B A C T E CF X:美国B D公司;全自动真菌/细菌动态检测仪I G L :天津一瑞生物科技股份有限公司.标记及质量控制溶液的配制)前体分装与化学纯度验证.在 m gP S MA 中加入 L超纯水,溶解得浓度为g/L的前体溶液.以L/支分装至 m L离心管中,于 保存待用.取一支 分 装 后 前 体 溶 液,通 过 高 效 液 相 色 谱(H P L C)验证化学纯度.色谱条件:菲罗门L u n aC 柱,mm mm,m,流动相为含 三氟乙酸的乙腈和水,流速为m L/m i n;同 位 素第 卷进行 梯 度 洗 脱,初 始 为的 乙 腈 相,保 持m i n,再提高乙腈相到 至 m i n,然后持续至 m i n.)醋酸钠缓冲液配制.称取 g超纯醋酸钠至 m L离心管中,加入 m L超纯水,溶解得浓度为 m o l/L的醋酸钠缓冲溶液.)盐酸溶液配制与p H鉴定.取 m L超纯水至 m L离心管中,加入 L 超纯盐酸,再使用超纯水稀释至 m L,取少量溶液使用p H计测定p H.若p H高于 ,使用 超纯盐酸调节p H至 ,得浓度为 m o l/L的盐酸溶液.)i T L C展开剂配制.称取 g醋酸铵至 m L离心管中,加入 m L水,溶解得浓度为m o l/L的醋酸铵溶液.再加入 m L甲醇,得m o l/LV(醋酸铵)V(甲醇)的i T L C展开剂.G a P S MA 注射液制备 G a P S MA 的制备在I TM半自动标记模块中完成,即在 下,p H约为的醋酸