肠道菌群及代谢物调控宿主肠道免疫的研究进展.pdf

综述与专论2023,39(8):126-136生物技术通报BIOTECHNOLOGY BULLETIN收稿日期：2022-12-12基金项目：国家自然科学基金项目（31801485），哈苑教育教学改革研究重点委托计划项目（JzD2021005），黑龙江省高等教育教学改革研究重点委托项目（SJGZ20220131）作者简介：沙珊珊，女，博士，实验师，研究方向：微生态学；E-mail:通讯作者：杨玉菊，女，博士，教授，研究方向：微生物学与免疫学；E-mail:sh_动物肠道是一个开放的生态系统，与外界环境有着直接的接触，其中栖居着大量的微生物1。肠道内微生物群主要分布在肠腔内流动的食糜中，且黏附于肠道黏膜及相关的黏膜。历经长期进化，这些微生物与宿主之间建立了稳定的共生关系，微生物的活动直接影响着宿主的健康。它们不仅在宿主肠道菌群及代谢物调控宿主肠道免疫的研究进展沙珊珊 董世荣 杨玉菊（哈尔滨学院食品工程学院，哈尔滨 150086）摘 要：肠道菌群是一个稳定且复杂的微生态系统，其在长期进化过程中与宿主建立了稳定的共生关系，且微生物的活动直接影响着宿主的健康。它们不仅在宿主营养物质的消化代谢和机体发育等方面发挥重要作用，而且与宿主的免疫和疾病密切相关。肠道菌群和机体免疫系统之间的相互作用机制十分复杂，受多种环境因素的影响，至今尚未完全阐明。微生物代谢物及微生物-机体共代谢物对调控免疫功能具有重要作用，逐渐引起研究者们的重视。因此，本文在介绍肠道及其在宿主防御中的作用的基础上，就肠道微生物及肠道内代谢产物如何促进宿主免疫系统发育、调节宿主免疫反应等进行了综述。旨在为进一步研究肠道微生物及代谢物与机体免疫系统互作提供参考，同时为改善畜禽肠道健康的营养措施提供理论依据。关键词：肠道菌群；代谢物；肠道屏障；肠黏膜免疫DOI:10.13560/ki.biotech.bull.1985.2022-1530Research Progress in Gut Microbiota and Metabolites Regulating Host Intestinal ImmunitySHA Shan-shan DONG Shi-rong YANG Yu-ju（College of Food Engineering,Harbin University,Harbin 150086）Abstract:The gut microbiota is a stable and complex microecosystem.After a long period of evolution,these microorganisms have established a stable symbiotic relationship with the host.The activity of the microorganism directly affects the health of the host.They not only play an important role in digestion and metabolism of host nutrients and body development,but also are closely related to host immunity and disease.The interaction mechanism between the gut microbiota and the bodys immune system is very complex,and it has not yet been fully elucidated by various environmental factors.Microbial metabolites and microbial-body co-metabolites play an important role in regulating immune function,which gradually attract researchers attention.Therefore,on the basis of introducing the intestine and its role in host defense,this article reviews how intestinal microbes and metabolites in the intestine promote the development of the hosts immune system and regulate the hosts immune response.The purpose is to provide a reference for further research on the interaction between gut microbiota and metabolites and the bodys immune system,and concurrently to provide a theoretical basis for nutritional measures to improve the intestinal health of livestock and poultry.Key words:gut microbiota;metabolites;intestinal barrier;intestinal mucosal immunity2023,39(8)127沙珊珊等：肠道菌群及代谢物调控宿主肠道免疫的研究进展营养物质的消化代谢和机体发育等方面发挥重要作用，而且与宿主的免疫和疾病密切相关2。肠道菌群是一个混合器官，与宿主高度互惠共生，是一种共生功能体。肠道不仅是机体营养物质消化吸收的主要场所，同时也是最大的免疫器官，在调节机体免疫稳态中起着核心作用3。肠道微生物是刺激“肠黏膜免疫系统”和“全身免疫系统”成熟的重要因子，保证免疫系统功能正常实施。正常生理状态下，肠道微生物可以促进宿主免疫系统的发育，并可通过自身或肠道代谢产物等特定组分调控宿主的免疫反应，形成一道由肠道共生菌、肠道黏液层、肠上皮细胞和固有层内多种免疫细胞共同组成的特殊的生物屏障4。目前，肠道微生物群与宿主免疫系统的相互作用受到越来越多的关注，因此，本文在介绍肠道及其在宿主防御中的作用的基础上，就肠道微生物及肠道内代谢产物如何促进宿主免疫系统发育、调节宿主免疫反应等进行了综述。1 胃肠道及其在宿主防御中的作用胃肠道（gastrointestinal tract,GI tract）是畜禽机体表面积最大的器官，是机体外部环境与内部环境交汇的生态位之一，由被黏液、免疫球蛋白 A 和糖萼覆盖的肠上皮细胞组成，不仅负责对日粮的消化吸收，同时为机体共生益生菌群生存和增殖创造适宜的环境，并保护肠道黏膜免受病原体对机体的侵袭。胃肠道遭到来自微生物和外来抗原侵袭时，黏膜免疫系统成为抵御病原体入侵的主要屏障。肠上皮细胞（IECs）作为黏膜免疫系统的屏障之一，广泛表达经典模式识别受体（PRRs），如 NOD 结构域样受体（NLRs）和 Toll 样受体（TLRs），它们通过脂多糖（LPS）、鞭毛蛋白、细菌肽聚糖和细胞壁脂蛋白的初始识别与微生物进行通信5。肠黏膜提供的物理屏障功能形成了机体对病原体的第一道防线6，其最重要的组成部分是由紧密连接蛋白和连接黏附分子组成的紧密连接，存在于相邻的肠黏膜上皮细胞（intestinal epithelial cells,IECs）之间。紧密连接蛋白是组成肠黏膜屏障完整性，决定肠道通透性的重要蛋白分子。既能够调节对水、离子和营养的渗透性，同时阻止病原体的入侵。通常情况下，肠黏膜上皮紧密连接处于动态调节状态，然而肠道组织持续的炎症或感染可能导致黏附分子的表达失调，屏障破坏和微生物易位7。肠黏膜除提供物理屏障功能外，又是免疫防御的调节中枢，与免疫细胞和基质细胞协同作用以抵抗病原体，并限制其与上皮细胞的直接接触8。胃肠道不仅是消化吸收的重要部位，也是机体最大的免疫器官，在细菌挑战存在的情况下，它拥有宿主 60%-80%的一般免疫细胞，以及维持肠道免疫稳态的结构。肠道上皮组织由单层不同的 IECs组成，肠道隐窝底部的内分泌细胞和干细胞产生具有特殊功能的 IECs（肠细胞、杯状细胞、潘氏细胞和肠内分泌细胞），这些细胞通过被动和主动机制识别和摄取肠道菌群代谢物来影响肠道微环境，直接或间接参与机体先天免疫9。在肠黏膜上皮细胞之下为肠道固有层（lamina propria,LP），其中含有树突状细胞、肠系膜淋巴结、派尔集合淋巴结、固有膜和上皮内淋巴细胞10。这些免疫细胞之间的互相作用构成了复杂而精密的调控网络，调节宿主的免疫反应以及帮助抵御病原菌的入侵11。此外，肠道后天免疫系统主要是通过在肠腔内分泌免疫球蛋白（immunoglobulins,Ig）等效应因子来对抗病原体在肠黏膜上附着及对黏膜组织的侵袭，从而促进肠道屏障的防御效应。2 肠道菌群对宿主免疫系统发育的影响哺乳动物的胃肠道中栖息着数量庞大、结构复杂的微生物生态系统，包括真菌、细菌、古生菌、病毒和寄生虫等12。其中以细菌为主，肠道中约有100 万亿个细菌，是微生物与宿主免疫系统之间相互作用的关键部位。数百万年的进化，肠道与共生菌群形成了稳定的互惠关系，宿主为肠道菌群提供了营养物质和生殖空间，而肠道菌群有助于宿主生理功能的实现。肠道菌群除了参与能量的收集和储存，有助于机体对日粮的消化和发酵外，同时能够促进机体免疫系统发育，并产生抗菌肽等活性物质直接参与机体对病原体的防御和清除。肠道菌群和黏液层的稳定对于防止病原菌感染维持机体健康和疾病之间的平衡至关重要13。一般认为健康动物的胃肠道在出生前是无菌的，Milani 等14最新研究表明新生动物最初的菌群定植生物技术通报 Biotechnology Bulletin2023,Vol.39,No.8128发生在子宫内，是由一些当时环境中最先进入机体的投机型细菌组成，这一过程受到食物等其他环境因素的影响，可能将彻底改变微生物种类，从而影响到黏膜免疫系统的发育、扩张和成熟。微生物群在胃肠道中定植后，可直接参与宿主很多生理过程，包括肠屏障免疫。肠道菌群和宿主免疫系统之间的相互作用从出生时开始，肠道菌群影响免疫系统的发育和成熟；免疫系统反过来塑造肠道菌群的组成。通过无菌动物（即在无菌环境中饲养动物，保持肠道内无菌状态）实验模型研究发现，在没有微生物干涉的情况下，肠黏膜免疫系统发育缓慢，机体肠系膜淋巴结和派尔集合淋巴结相对较小，同时免疫细胞如 IgA 型浆细胞、固有层 CD4+T 淋巴细胞等数量偏低，从而弱化了对病原体的抗性15。早期相关研究也表明，动物饲养环境能够影响微生物在机体内定殖，进而影响免疫效应，如与正常小鼠相比，无菌小鼠脾脏和淋巴结结构紊乱，血清 IgG 水平较低16。此外，无菌小鼠试验中，肠道菌群的缺失对淋巴器官的形成有负面影响，特别是无菌小鼠的脾脏和肠系膜淋巴结形成缺陷，肠潘氏斑块变小，降低了 CD4+、CD25+调节性 T 细胞功能性，IgA 的产生减少。可见，肠道菌群的早期定殖对机体免疫系统的形态和功能的发育至关重要。幼龄时期肠道菌群的建立会对后期免疫系统的发育产生影响。在幼龄时期，肠道微生物群的多样性和变异性很高，因而该时期内微生物对宿主免疫机能的调节作用还尚未完全发挥17。将相同基因型的同胎小鼠分别饲养于不同环境中，其肠道菌群结构即出现显著差异。此外，环境、年龄、日粮、母子效应、疾病和抗生素使用等因素均会对动物肠道菌群结构的形成产生影响，进而影响免疫系统的发育18-19。在出生初期，肠黏膜表面特征完全随微生物种类和多样性的波动而改变，直到环境因子达到相对稳恒的状态。与之相关，初生期的微生态演替也是和黏膜免疫系统的发育，扩展和学习呈伴随式发育。动物在成熟以后肠道菌群趋于多