PCSK9抑制剂在ASCVD中的应用进展.pdf

医学综述 抑制剂在 中的应用进展基金项目:百色市科学研究与技术开发计划项目(百科)第一作者简介:梁东男副主任医师医学学士研究方向:冠心病介入诊疗:.本文引用格式梁东黄世见.抑制剂在 中的应用进展.右江医学():.梁东黄世见(广西百色市人民医院心血管内科广西百色)【关键词】动脉粥样硬化性心血管疾病 抑制剂低密度脂蛋白胆固醇 中图分类号:.文献标志码:./.动脉粥样硬化性心血管疾病()是世界范围内导致死亡的主要原因之一其中血脂异常特别是低密度脂蛋白胆固醇()增高是 发生、发展和恶化的重要推手 是 年美国心脏协会()更新用来评估心血管风险的七个因素之一 在 的治疗策略中血脂水平管理尤其 的管理始终处于核心地位目前基于他汀类的降脂疗法使 达标率偏低 更低的 目标和残留 风险推动了对其他调脂药物的研究 抑制剂是降脂领域的新药其主要通过阻断 与 受体结合促进血液中 的清除使 达标率更高 同时 抑制剂还可通过阻止炎性单核细胞与内皮黏附、抑制炎性因子的表达等抑制炎症通路延缓动脉粥样硬化的进展 抑制剂可能通过快速、安全地降低 抑制血管炎症反应改善动脉粥样硬化斑块从而降低心血管不良事件改善患者的预后 因此以 抑制剂为基础的强化降脂治疗方案在 风险管理方面将发挥积极作用 本文将从 患者血脂的现状、及 抑制剂等相关问题的研究进展进行介绍 患者的血脂现状 目前他汀类药物是降低 的主要治疗方法然而在全世界范围内基于他汀类药物的降脂疗法 达标率仍然偏低特别是极高危 患者 研究表明:我国 患者即使接受降脂治疗 达标率仍较低总体 达标率仅为.其中极高危 患者尤为严峻达标率仅为.最近真实世界的欧洲数据表明在极高危 患者中只有很少的患者达到 的目标:只有(/)的高危患者达到了 年欧洲指南中/(./)的 目标而只有 的患者达到了 年/(./)的目标 美国的一项前瞻性研究观察了 患者 年以上的治疗模式发现只有.的患者总体 水平/(./)达标率偏低的可能原因为一些患者不能耐受高强度的他汀类药物一些患者即使使用高强度他汀类药物还是无法达到 的目标值甚至还有少数患者完全无法耐受他汀类药物当然还有部分患者长期口服他汀类药物的依从性不佳 是最早由 等人于 年发现在神经元中参与细胞凋亡机制的一种蛋白水解酶这种蛋白质分布广泛但主要存在于肝脏、小肠、肾脏和肌肉组织中 主要表达的肝细胞是 颗粒从血液中清除的主要场所通过肝细胞膜上表达的 受体()介导的内吞作用实现 针对位于 上的表皮生长因子样重复序列同源结构域(样)导致 和 颗粒不能够分离整个复合体被引导到溶酶体进行降解使细胞表面的 不能循环并以这种方式减少了低密度脂蛋白颗粒从血浆中清除 基因的功能获得突变已被证明会导致家族性高胆固醇血症()并增加动脉粥样硬化和心血管疾病的风险 同一基因中的错义突变的功右江医学 年第 卷第 期 .能获得与高胆固醇血症有关这是由于细胞表面 表达的减少反过来功能丧失突变会导致低胆固醇血症和低密度脂蛋白血浆水平降低 此外 还通过产生过量载脂蛋白()来调节总胆固醇和极低密度脂蛋白水平 在肝细胞中过度表达会增加 的产生和循环甘油三酯水平没有 的小鼠餐后甘油三酯水平降低 基因纯合缺失的小鼠内脏脂肪组织积累更多极低密度脂蛋白胆固醇受体水平更高这一发现也证明了 在极低密度脂蛋白调节中的作用 动脉粥样硬化斑块与 动脉粥样硬化斑块形成的始动过程是单核细胞和巨噬细胞因氧化低密度脂蛋白积聚而转化为泡沫细胞的过程 直接促进动脉粥样硬化的过程 一方面 促进单核细胞在动脉粥样硬化病变中的募集另一方面 激活处于促炎状态的白细胞从而释放细胞因子特别是与动脉粥样硬化过程相关的 此外 也是由内皮细胞产生的由于产生了活性氧()这种酶的表达被增强导致促进单核细胞黏附的黏附分子的高表达有利于斑块的进展 在小鼠模型中阿莫罗布单抗治疗可减少动脉粥样硬化病变的大小和单核细胞的募集 此外 等人发现阿莫罗布单抗治疗可降低中性粒细胞和嗜酸性粒细胞的活化和趋化性 依洛尤单抗治疗可显著减少动脉粥样硬化斑块体积并通过减少脂质核心增加纤维帽厚度改善斑块稳定性 斑块体积的变化与主要心血管不良事件()的发生有明确相关性斑块体积百分比()每减少 风险约降低 因此 抑制剂可能通过减少动脉粥样硬化斑块体积及改善斑块的稳定性来降低患者 事件的发生 抑制剂()目前已经研发出多种 抑制剂在 生命周期的不同阶段对其进行抑制 抑制剂可分为 种不同的类型:结合抑制 合成抑制自催化加工抑制 结合抑制阻止 与低密度脂蛋白受体结合使更多的 受体循环到细胞表面进一步清除低密度脂蛋白 合成抑制包括在翻译水平上阻止 的形成使 基因沉默 自催化加工抑制包括中断 的自动加工从而阻止 的成熟和细胞分泌.单单克克隆隆抗抗体体 目前发展最快的 是单克隆抗体()根据使用的人类遗传物质的百分比这些抗体还可以进一步分为小鼠抗体、嵌合抗体、人源化抗体或完全人类抗体 年 月依洛尤单抗()成为首个获得欧洲药品管理局()批准用于治疗原发性高胆固醇血症的 单抗 随后不久依洛尤单抗被 批准用于治疗无法达到目标 水平的患者的一种选择 依洛尤单抗是一种完全人类抗体通过与 相对平坦的区域结合来抑制 阻止 与 的相互作用 依洛尤单抗的半衰期为 天 在皮下注射推荐的每两周 或每月一次 后可实现依洛尤单抗对 的最大抑制 国外部分研究显示与安慰剂相比依洛尤单抗联合他汀类药物治疗可以观察到 显著下降并能长期维持在一个比较低的水平 在 随机、双盲、对照研究中共纳入 例原发性高胆固醇血症和混合性血脂异常患者与安慰剂相比依洛尤单抗在第 周的平均时间 水平降低了 在 研究中随机、对照入选 例原发性高胆固醇血症和混合性血脂异常患者与单独的标准治疗相比依洛尤单抗将 水平降低了 从 /降至 /(.)试验共研究了 例患者与安慰剂相比依洛尤单抗联合他汀类药物治疗 周后 水平下降并维持 注射部位反应是依洛尤单抗组较安慰剂组明显升高的唯一不良事件(.)而且这些反应是轻微的 在降低 的同时 亚组分析还可以观察到依洛尤单抗显著降低心肌梗死()患者近远期心血管事件发生的风险 在依洛尤单抗获得欧洲批准后的一周内阿莫罗布单抗()被 批准为另外一种单抗 阿莫罗布单抗也是一种完全人源化的单克隆抗体在 小时内可最大限度地抑制循环 在稳定状态下半衰期为 天 每两周皮下给药 或每月给药 可显著降低 对阿莫罗布单抗进行的随机试验的荟萃分析表明当添加到基线他汀类药物治疗中时使用阿莫罗布单抗治疗可使 进一步降低.(:.)在 研究中评估了对心血管结局的影响 该项多中心随机研究纳入 名急性冠状动脉综合右江医学 年第 卷第 期 .征()患者经过平均.年的随访期与安慰剂相比使用阿莫罗布单抗治疗的 的主要复合终点的发生率显著减少(.:.)其中基线低密度脂蛋白水平大于 /(./)的患者风险降低最大(.:.)伯考赛珠单抗()也是一种人源化单抗因为在其使用的过程中产生高水平的抗药物抗体而停止使用 高水平的抗药物抗体与 的显著降低相关 尽管单克隆抗体 抑制剂经常与他汀类药物联合使用但值得注意的是单克隆抗体 抑制剂单独治疗也有效 试验表明与单纯饮食治疗的安慰剂相比依洛尤单抗降低了(.)的 水平 依洛尤单抗或阿莫罗布单抗治疗一般耐受性良好 抗体最常见的不良反应是注射部位反应发生在.的患者中大多数患者的临床病情较轻.小小干干扰扰 因利司然()是一种双链小干扰()通过特异性靶向肝脏中的 抑制肝脏中 蛋白的合成 是双链非编码 由乘客链和引导链组成它们通过选择性地阻碍与引导链互补的信使()的翻译来沉默基因 因利司然在 诱导沉默复合体()的帮助下与编码 的 结合 一旦配对 激活 并裂解阻止 蛋白的形成 因利司然在 被降解后仍保持活性这也是因利司然长期有效的原因之一 另一个因素是它降低了细胞内和细胞外的 水平 因利司然比单克隆抗体更方便每年只需要 剂 最小剂量也增加了坚持长期治疗的机会 在 项目的各研究结果中可以观察到因利司然可以长效且显著降低 水平其中在 中可以观察到 水平降低了.()降低了.在 期试验中可以观察到因利司然显著降低了复合 事件():.(.)但并未降低致死性和非致死性心肌梗死():.(.)或致死性和非致死性卒中():.(.)局部注射部位反应是因利司然最常见的不良反应大多数情况下是轻微的 总的来说因利司然耐受性和安全性良好 的降脂治疗方案 根据来自随机临床试验、前瞻性队列研究和孟德尔随机化研究的大量观察 和 风险之间建立了对数线性关系并且 的降低总是独立于使用降脂治疗而导致心血管风险降低 他汀类药物治疗中位随访 年的随机临床试验已经证实每降低 /的 主要心血管事件的风险就会按比例降低 此外部分 患者即使接受中、高强度他汀类药物治疗后心血管事件残余风险仍较高即 年心血管事件的发生率仍超过 因此对 患者以风险分层的方式管理 尤为重要 年美国心脏协会()及美国心血管病学会()将 患者的风险分为极高风险和非极高风险推荐极高风险的 患者如果 仍然高于/(./)则加用依折麦布和/或 抑制剂 然而对于极高风险的 患者即使 达到./的目标后仍然有很大的残余风险并且多项研究表明进一步降低 后患者可能会得到更多的获益 因此 年欧洲心脏病学会()的欧洲动脉粥样硬化学会指南和最近的 年 指南建议对于极高危 患者推荐 的目标低于 /(./)同时 比基线降低 年中华医学会心血管病学分会()结合我国患者特点在极高危的 患者的基础上提出了超高危 患者的概念并给出超高危 患者的管理策略在生活方式干预的基础上预计他汀类药物联合依折麦布治疗可以达标(./且较基线降幅)的患者建议他汀类药物联合依折麦布治疗如果他汀类药物联合依折麦布治疗 周 不达标(./且较基线降幅)建议联合 抑制剂治疗预计他汀类药物联合依折麦布治疗不能达标(./且较基线降幅)的患者建议他汀类药物联合 抑制剂治疗任何种类或剂量的他汀类药物不耐受的患者建议非他汀类药物治疗 总结 有效降低 对于极高风险的 患者至关重要 抑制剂已显示出良好的安全性和显著降低 及改变心血管不良事件的能力是我们现有的降脂治疗方法的新补充 在他汀类药物不能达到 目标水平的患者或他汀类药物不耐受的患者以及极高风险的 患者中右江医学 年第 卷第 期 .抑制剂为降低 的治疗提供了新选择参 考 文 献 .:.:.:.():.赵旺叶平胡大一等.根据中国成人血脂异常防治指南(年修订版)再分析 横断面调查.中国心血管杂志():.:.():.():.:.:.():.:.():.():./.():.():./().():.():.():.:.:.():.():.:.():.:.:.:.():.():.():.右江医学 年第 卷第 期 .:.():.():.():.():.():.():.():.():.:?.():.():.:.():.:.:.():.():./:/.():./:.():.():.中华医学会心血管病学分会动脉粥样硬化与冠心病学组中华心血管病杂志编辑委员会.超高危动脉粥样硬化性心血管疾病患者血脂管理中国专家共识.中华心血管病杂志():.(收稿日期:修回日期:)(编辑:梁明佩)右江医学 年第 卷第 期 .