奥马珠单抗治疗重度非过敏性哮喘研究进展.pdf

奥马珠单抗治疗重度非过敏性哮喘研究进展牟姗 张薇:./.作者单位:.四川 成都成都市双流区第一人民医院.重庆陆军军医大学(第三军医大学)第二附属医院 支气管哮喘是常见的慢性气道炎性疾病 全球超 亿人受此病影响 大多数情况下经规范化治疗哮喘临床症状可缓解 然而大约 的哮喘患者尽管经过长期吸入中高剂量糖皮质激素 长效 受体拮抗剂 更多其他控制性药物症状仍无法得到良好控制这些患者即患有重度哮喘 该病可导致患者生活质量下降住院花费大且病死率较高给患者家庭和社会带来了沉重的负担 奥马珠单抗作为重组人源化 单克隆抗体被 指南推荐用于年龄 岁中至重度难治性过敏性哮喘(级以上)患者的附加疗法 其具体作用机制如下:()与循环中游离 结合阻止游离 与肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面高亲和力受体 结合进而抑制过敏原刺激效应细胞活化而引起的炎症反应()通过减少肥大细胞、嗜碱性粒 细 胞 和 树 突 状 细 胞 表 面 的 发 挥 作用 然而将近 的重度难治性非过敏性哮喘()患者却未被现有的指南推荐为奥马珠单抗治疗的候选者 非过敏性哮喘区别于过敏性哮喘()的主要特征如下:对常见空气过敏原皮试反应呈阴性循环中缺乏血清过敏原特异性 与过敏性哮喘相比非过敏性哮喘症状通常不是由过敏原诱发其诱发因素较广泛包括病毒、烟雾及其他非特异性的刺激因素 患有该病的人通常起病年长病情更严重 许多实验数据显示过敏性哮喘和非过敏性哮喘的气道炎症过程均涉及 型 细胞增多、肥大细胞的激活、嗜酸性粒细胞浸润、表达增强及总 水平升高 因此越来越多的临床研究开始着眼于探索奥马珠单抗治疗重度 的疗效性 相关研究报告奥马珠单抗或可有效治疗重度 然而奥马珠单抗治疗 的作用机制尚未明确 因此本文就奥马珠单抗有效治疗重度 可能原因及临床研究现状做出总结一、奥马珠单抗可有效治疗非过敏性哮喘可能的原因 局部支气管黏膜存在 介导的炎症反应嗜酸性细胞浸润的慢性气道炎症反应是过敏性哮喘主要特征之一主要是由 型淋巴细胞分泌的 细胞因子(如、等)介导 细胞因子对 的产生和嗜酸性粒细胞的分化、成熟、迁移、生存起着至关重要的作用 然而与过敏性哮喘患者的免疫病理机制类似非过敏性哮喘患者支气管黏膜活检标本中也存在升高的 细 胞 因 子()、及 总 此外不论哮喘是否具有变应性支气管黏膜 细胞均可通过类别转换重组将 和 转换为 这些研究成果间接证实了在缺少系统过敏性反应(皮肤点刺过敏试验结果阴性、无法检测出血清特异性 抗体)情况下 患者局部气道黏膜存在 介导的变态反应 为什么 患者局部黏膜存在变应性特征呢?一方面许多证据支持 型固有淋巴细胞()或许在驱动 患者气道黏膜产生 抗体和嗜酸性粒细胞方面起着关键作用 研究发现在非过敏性哮喘中空气污染物、病原微生物等可诱发受损气道黏膜上皮细胞释放炎性因子、和 它们通过分别与各自受体、结合以不依赖抗原的方式激活 进而产生 型细胞因子(、)引起气道黏膜嗜酸性细胞增多并以抗原独立的方式直接激活 细胞驱动 细胞产生 另一方面不在常见气源性过敏原范畴内的超抗原之一 金黄色葡萄球菌肠毒素()或许在非过敏性哮喘气道黏膜 的产生过程中扮演着重要角色金黄色葡萄球菌能够侵入气道上皮细胞释放 随后(如、和)可作为超抗原不需经过抗原提呈细胞的加工和临床肺科杂志 年 月 第 卷第 期抗原呈递即可诱导、细胞增殖、活化进而释放、促使气道黏膜多克隆 产生和嗜酸性粒细胞数目升高 另外 也可以作为过敏原诱导黏膜 细胞产生特定的 抗葡萄球菌肠毒素()非过敏性哮喘亚型 阿司匹林加重性呼吸系统患者鼻息肉组织及血清中存在升高的 此外现有的动物试验证实了气道黏膜暴露于 后在对 皮肤过敏原点刺试验反应呈阴性及血清 缺乏情况下可诱发 局部气道黏膜高反应的发生 综上所述 和超抗原(尤其是)或许在 局部气道黏膜产生 的过程中扮演重要角色 近年来 等人发现奥马珠单抗可减少 患者局部气道黏膜中 数量这或许为奥马珠单抗在 患者中的应用提供了一定的理论支持 患者可能对某些未识别的抗原或无法识别的抗原产生过敏反应皮肤点刺过敏试验()是协助辨别哮喘是否具备过敏性的重要辅助检查 目前欧洲指南提出了一种用于欧洲的开展 标准化的过敏原试剂组合并推荐各个国家和地区可根据当地情况制定标准检测试剂组合 然而学术界发现存在一些未知抗原或通常未在检测试剂范围内的抗原导致 结果呈现假阴性的情况如烟曲霉、白色念珠菌、金黄色葡萄球菌肠毒素 等这些未识别的抗原或未包括在标准检测试剂内的抗原可通过多种方式触发或加重哮喘患者 型气道炎症 一项来自德国的多中心研究对既往通过标准化过敏原试剂皮试检测呈阴性的 例严重哮喘患者针对 种空气过敏原进行过敏性测试结果显示 患者对至少一种空气过敏原过敏性检测反应呈阳性分别有 、患者对 种、种过敏原过敏性检测反应呈阳性其中最常见的五种过敏原是金黄色葡萄球菌肠毒素、烟曲霉、白色念珠菌、粉尘螨和黑根霉这提示在临床实践中标准化过敏原试剂包含的过敏原数量有限医生不能仅根据标准空气过敏原过敏性测试结果排查过敏性哮喘 因此 被误诊为或许是奥马珠单抗治疗难治性 有效的原因之一 奥马珠单抗可能减少病毒感染诱发的哮喘急性加重风险浆细胞样树突状细胞()是一种被证实在抗病毒和抗肿瘤免疫反应中扮演重要角色的免疫细胞 它以“天然干扰素产生细胞”为著称在病毒感染后可产生大量干扰素 人们发现 在病毒诱导的哮喘急性加重的发病机制中发挥重要的作用 哮喘患者血中 或可以不依赖于任何致敏性因素的作用表达高亲和力的 受体()抑制 表面 交联可使病毒感染诱导 产生的干扰素明显减少 奥马珠单抗可通过减少 表面 表达进而阻止 与 表面 结合、交联这或许一定程度上说明奥马珠单抗或可减少病毒感染诱导的 急性发作风险二、奥马珠单抗治疗 疗效性奥马珠单抗治疗重度非过敏性哮喘疗效不仅体现在临床结局指标的改善而且涉及其对某些重要标志物(血中嗜酸性粒细胞计数、血清总 水平、水平)的影响 临床益处近些年来许多研究报告认为奥马珠单抗治疗难治性 效果好 两项样本量均偏少(样本量均 例)的 研究报道 患者接受奥马珠单抗治疗 周或 周后肺功能得到了明显改善 多项回顾性研究显示与治疗前相比奥马珠单抗应用于 后可明显减少哮喘急性加重风险、急诊就诊率 及住院率 降低了口服 糖 皮 质 激 素 的 剂 量 改 善 了 肺 功能 及哮喘控制情况 此外全球现有一项回顾性研究和一项前瞻性研究评价奥马珠单抗治疗 疗效最长时间均长达 年在此期间患者的症状、哮喘控制情况得到持续改善口服糖皮质激素的剂量持续降低 迄今为止虽然大多数临床研究认为奥马珠单抗治疗 后得到改善的结局指标(如口服糖皮质激素减少的剂量、白天哮喘症状缓解情况等)在一定程度上多于 但是总的来说奥马珠单抗辅助治疗 与 取得的整体疗效或许类似其中包括哮喘急性加重风险减少情况、症状改善及控制总体情况、肺功能变化情况、非计划性初级医疗机构或专业医疗机构就诊情临床肺科杂志 年 月 第 卷第 期况、急救药物使用情况 目前奥马珠单抗治疗儿童 患者疗效的研究寥寥无几我们仅发现 篇病例报告研究报道了 例接受奥马珠单抗治疗儿童中血清总 水平升高、伴有鼻息肉的严重嗜酸性粒细胞型(血嗜酸性粒细胞计数高于/)儿童或对奥马珠单抗治疗反应更好未来需要开展更多临床研究 对一些重要标志物的影响报告奥马珠单抗治疗 对血中嗜酸性粒细胞()计数、血清总、水平的研究较少 两项回顾性研究显示奥马珠单抗治疗 年后血中 计数较基线明显减少 其中一项回顾性研究显示奥马珠单抗治疗 后血清总 水平、水平较基线明显减少因此奥马珠单抗或对血清总 水平、水平、水平有调节作用三、奥马珠单抗治疗 安全性多项研究显示奥马珠单抗治疗 的安全性及耐受性良好 组与 组或安慰剂组相比病例发生不良反应的概率类似 奥马珠单抗引起的不良反应事件多呈轻度或中度 其中奥马珠单抗十分常见不良反应()为发热常见不良反应(或)为头痛和注射部位不良反应(包括注射部位疼痛、肿胀、红斑和瘙痒)其他潜在不良反应风险事件包括动脉血栓栓塞事件、特发性血小板减少症、系统性红斑狼疮、寄生虫感染、系统性红斑狼疮、严重过敏反应等 目前的临床试验数据不支持奥马珠单抗增加患者罹患恶性肿瘤风险综上所述奥马珠单抗治疗 的作用机制尚未明确且存在争议 越来越多证据显示奥马珠单抗治疗非过敏性哮喘患者能明显减少这类患者的住院率、急诊就诊率和哮喘急性加重风险降低口服糖皮质激素使用剂量改善患者的总体症状、哮喘控制情况及肺功能调节血 计数、血清总 水平、水平且其安全性良好 然而目前有关的临床证据仍然相对有限现总结如下:首先现有的一些研究纳入 病例未针对金黄色葡萄球菌超抗原等某些与重症哮喘有关的未识别的抗原进行过敏性测试这代表了一种局限性其次报道奥马珠单抗治疗 儿童患者研究寥寥无几、尚未有研究报道奥马珠单抗在患有 的孕妇中使用的情况关于奥马珠单抗治疗非过敏性哮喘患者的长期疗效(治疗时间大于 年)方面的研究较少 未来需要更多临床研究去关注这些现状参考文献 ./.().:/./.中华医学会呼吸病学分会哮喘学组.奥马珠单抗治疗过敏性哮喘的中国专家共识(版).中华结核和呼吸杂志():.:.:.():.():.:.():.:.():.():.:?.():.().():.():.:.:.:临床肺科杂志 年 月 第 卷第 期 .():.():.():.:.():.:.:.():.():.():.():.():.():.():.:?.():.():.:.():.:?.():.:.():.():.:.():.:.():.()():.():.:.():.:.:.():.吴鹏辉 董聪 谢佳星 等.奥马珠单抗治疗中重度哮喘的初步临床观察.中华结核和呼吸杂志 ():.肖亚丽 雷佳慧 祝贺.抗 靶向治疗中重度过敏性哮喘的研究进展.医学研究生学报 ():.收稿日期:临床肺科杂志 年 月 第 卷第 期