包合技术研究进展.pdf

第 卷第期年月 陕 西 国 防 职 教 研 究S h a a n x iG u o f a n gV o c a t i o n a lE d u c a t i o nR e s e a r c hV o l N o J u n e 收稿日期:基金项目:陕西国防工业职业技术学院自然科学项目:白藜芦醇/羟丙基环糊精包合物制备工艺研究(项目编号:G f y ).作者简介:张桂锋(),女,陕西西安人,副教授,主要从事精细化工专业的教学与科研工作.包合技术研究进展张桂锋(陕西国防工业职业技术学院,陕西 西安 )摘要:近年来包合技术被许多科研人员所关注,出现了很多关于包合物制备的研究成果,有的成果已经应用于工业生产中,尤其是广泛应用在医药、食品和化妆品领域,本文对包和技术相关研究成果进行了归纳整理.关键词:包合技术;环糊精;包合物中图分类号:O 文献标识码:A文章编号:S Y ()引言包合技术是指一种分子被包藏于另一种分子的空穴结构内,形成包合物的技术.包合物结构包括两部分:主体分子和客体分子,包合材料因其具有较大的内部空穴结构而成为主体分子,体积结构较小的物质一般成为客体分子,而被容纳在内,通常一个主体分子包合一个客体分子而形成包合物,包合技术就是应用一定的方法制备包合物的技术.通常用作主体分子具备包合性能的物质主要有环糊精(c y c l o d e x t r i n,C D)、胆酸、淀粉、纤维素、蛋白质及核酸等.其中研究最多的包合材料是环糊精(C D).包合物分类 按包合物的立体结构分类 笼状包合物由一定数量的主体分子之间以氢键或其它作用聚集在一起,形成的晶格结构恰似笼状,客体分子可进入其笼内,一般稳定性较差,在溶解、受热和长时间放置中,客体分子容易逸出,一般不应用于药剂.如华法林钠与水和异丙醇形成笼状包合物.管状包合物主体分子立体结构为内部有空洞的管状或筒状,客体分子被填充在内,性质较稳定.如尿素、环糊精、硫脲等做为主体分子时形成的包合物.层状包合物有的客体分子能与表面活性剂形成层状胶束,而这种胶束结构可以看作是层状包合物.如乙苯与月桂酸钾形成的包合物.图包合物形状类型 按包合物的构成分类 单分子包合物由一种主体分子和一种客体分子形成的包合物,如环糊精包合物.多分子包合物由多个主体分子按照某种方式连接在一起,形成一定的空间立体结构,结构内部具有空洞,客体分子可以进入空洞形成包合物,能形成这类型包合物结构的包合材料有:硫脲、尿素、氢醌等.高分子包合物某些天然或合成高分子化合物本身属多孔性物质,其格架中存在大量的空穴,这些空穴具有足够大小的空间并易于吸附其它小分子进入其中从而形成包合物.包合技术的相关参数 包合常数要确定一种包合材料和一种药物之间能否适合制备包合物,通常由包合材料的包合常数K a大小来判断.K a的大小是在一定程度上反映了药物有效成分和包合材料的包合能力,K a太大,包合能力过强,药物不易释放,K a太小,则包合作用强度不足,稳定性差,因此包合平衡常数可谓药物包合材料的起点.包合率药物分子与包合材料形成包合物时,单位数量的主体分子能包合多少的客体分子即包合率,与包合的表观包合常数有紧密的联系.准确的包合率能够提高药物的有效利用率,降低成本,减少浪费而且不同状态,不同物质的包合率有明显的差距.因此,确定包合率是研究包合作用的关键.包合物的制备方法因环糊精包合物是研究最多的包合物之一,本文以环糊精包合物的制备为例来介绍包合物的常用制备方法,其它包合物的制备可做参考.对客体分子的初步认识根据药物性质,确定药物是否适宜被环糊精包合,明确客体分子药物包合目的,分析包合物形成的可能性.环糊精包合物的制备方法 饱和水溶液法饱和水溶液法是最常见的制备包合物的方法.具体操作是先将环糊精溶于水配制成饱和水溶液,再将一定量做为客体分子的药物成分加入其中,均匀搅拌 m i n以后进行检测,直至包合率达到一定数值停止搅拌,得到包合物.再经析出、过滤、干燥等处理后可得稳定固体包合物.研磨法研磨法是将环糊精与 倍量的水混合在一起,研磨至一定程度后加入客体成分,继续研磨直至混合物成糊状物,低温干燥后成固体粉末,再用适宜的溶剂洗净未包合客体成分,低温干燥去除溶剂成固体即可.超声波法超声波法操作步骤同饱和水溶液法,只是在进行药物包合操作时选择合适的超声强度及相关参数用超声处理代替常规搅拌,即可制得包合物.孔云等肉桂醛羟丙基()环糊精包合物制备时采用超声波条件下进行包合达到较好的包合结果.常用的仪器是超声波破碎仪或者超声波清洗仪.喷雾干燥法和冷冻干燥法喷雾干燥法和冷冻干燥法在制备包合物溶液时采用的包合方法与步骤可按照饱和水溶液法操作,不同的是制得包合物后采用喷雾干燥或冷冻干燥的方法得到其固体.喷雾干燥法适用于在水中溶解性差的药物.冷冻干燥法适合于热敏性药物和用饱和水溶液法不易析出晶体的药物.微波辐射法微波辐射法是利用微波辐射代替传统加热方式来制备包合物的一种方法,这种方法比其它方法操作简单且收率高,还具有产品更加细腻均匀,质量更稳定的优点.微波辐射法在化学反应的加热中应用已经很广泛,故将这种加热方式应用在包合物制备过程中也具有其独特的优势.密封控温法密封控温法的具体操作是:将一定量的环糊精和被包合物密封装入容器中进行加热,根据环糊精和被包合物的物化性质,控制加热温度及时间,使其能在容器内挥发或升华为气体状态,从而实现包合.柳直风等使用这种方法制备了在医药、食品、农业等领域有广泛应用的环糊精包合碘.影响包合物制备结果的主要因素 包合方法不同的包合方法要用到不同的仪器和设备,制备同种包合物采用不同的包和方法包合率和产量结果会有一定差异.在上文所介绍的包和方法中饱和水溶液法最为经典,投料比对研磨法结果影响最明显,超声波法效率较高.包合参数选择不同的包合条件是决定所得包合物包合率与产量的关键,常见的包合参数包括投料比、温度、时间、加料顺序、搅拌速度等.包合物制备结果的检验方法 显微镜法和扫描电镜法从微观晶格角度来说,包合材料、被包合物和制得的包合物其微观的晶格排列均不相同,将包合前的原料和包合后的包合物分别通过显微镜法和扫描电镜法检测结果进行对照分析,可根据其晶格变化陕 西 国 防 职 教 研 究情况判断包合物是否形成.相溶解度法相溶解度法是通过大量实验数据,以药物浓度为纵坐标,包合材料浓度为横坐标绘制相溶解度图,利用相溶解度图中的相溶解度曲线判断包合物是否形成.这种方法相较于其它方法,需要较多的实验次数及实验数据才能完成,但是这种方法除了可以判断包合是否成功之外还可以获得包合物的溶解度和包和材料的包合常数等数据.紫外可见分光光度法紫外可见分光光度法可从原药、环糊精、环糊精包合物的紫外可见吸收曲线与吸收峰的位置和吸收峰的高低来判断包合物是否形成.红外分光光度法科研人员发现包和材料和药物分子在进行红外分光光度法分析后都出现了明显的红外区吸收特征,而其包合物却没有典型的红外吸收峰,所以经过包合操作后进行红外分光光度法分析,若包和材料和药物分子的红外吸收峰出现显著降低、移动或消失等结果则说明药物与包和材料产生了包合作用.热分析法一般来说,物质在熔点位置会呈现典型的吸热峰,在分解位置会检测到放热峰.而原药经包合形成包合物之后,其结晶程度会明显减弱甚至消失,这时用热分析法将无法检测到其吸热峰.通过将原药、环糊精、环糊精包合物的热分析数据进行对比,即可确定是否形成包合物.X 射线衍射法X 射线衍射法和热分析法类似,因结晶性物质在结晶程度发生变化时,其X 射线衍射数据也会随之而变化,X 射线衍射法就是根据物质X 射线衍射数据变化情况来对其结晶程度进行定性或定量分析的.通过将原药、包和材料、包合物的X 射线衍射图谱数据进行对比,即可确定是否形成包合物.核磁共振法近年来,随 高 场 核 磁 共 振 仪 的 出 现,尤 其 是 D H NMR的快速发展,可以提供环糊精中单糖的链接顺序、各单糖中C、H化学位移的归属,甚至全部信息.因此,H NMR在包合物的研究中得到了广泛的应用,成为解析其结构不可缺少的工具.包和技术的应用 在药物制剂领域的应用通过药物包合技术可提高药物有效成分的稳定性及在体内的溶解性,增大其吸收性,更有利于药效的发挥;包合技术还可以通过将药物成分包合进主体分子内部空间,有效降低其挥发性、大大减轻其不良气味;包合后的药物因被主体分子包合进内部空间,其溶出速度较慢,从而具有缓释性,对身体的刺激性也能明显降低.在食品工业领域的应用食品添加剂的发展大大推动了食品工业的发展,但因部分食品添加剂自身的异味或性质不稳定等方面的性质特点,也影响了食品本身的组织结构和安全性,而通过包合技术将这些成分包合后就可以更好的发挥食品添加剂的作用又可以对有害成分进行脱除.在化妆品行业的应用香料是一类性质不稳定、易于分解氧化的物质,通过包合技术制成香料包合物可以有效保持其稳定性,延长储存期,不管是用于食品中还是化妆品中都具有延长留香时间并降低刺激性的作用.化妆品中经常会添加一些活性成分来延缓皮肤衰老,如S 生育酚,因其具有氧化性可消除皮肤中的自由基来预防皮肤老化,也因其氧化性而易于氧化丧失其活性,利用包和技术就可以完美解决这一问题.结语随着大量关于包合技术的研究成果出现,该项技术已日益成熟并被广泛应用于医药、食品、化妆品等的生产中.通过包和技术所生产的相关产品水溶性、稳定性、刺激性、毒副作用以及功能性等方面性能均能得到一定改善,将给相关行业带来巨大的经济效益和社会效益.R e s e a r c hP r o g r e s so fC l a t h r a t i o nT e c h n o l o g yZHANGG u i f e n g(S h a a n x i I n s t i t u t eo fT e c h n o l o g yX i a nS h a a n x i )张桂锋:包合技术研究进展A b s t r a c t:I nr e c e n ty e a r s,c l a t h r a t i o nt e c h n o l o g yh a sa t t r a c t e da t t e n t i o no fm a n yr e s e a r c h e r s,a n dt h e r eh a v eb e e na l o to f r e s e a r c hr e s u l t so nt h ep r e p a r a t i o no fc l a t h r a t i o nc o m p o u n d s S o m eo f t h er e s u l t sh a v eb e e na p p l i e d i n i n d u s t r i a l p r o d u c t i o n,e s p e c i a l l y i n t h e f i e l do fm e d i c i n e,f o o da n dc o s m e t i c s T h ep r o b l e m sr e l a t e dt oc l a t h r a t i o na n dt e c h n o l o g ya r es u mm a r i z e d i nt h i sp a p e r K e yW o r d s:C l a t h r a t i o nT e c h n o l o g y;c y c l o d e x t r i n;C l a t h r a t i o nc o m p o u n d参考文献杨秋霞,陈建明水飞蓟素高生物利用度新剂型的研究概况J药学实践杂志,():罗格莲,罗明可,林娴 C D包合物的临床应用J海峡药学,():张小华甲砜霉素羟丙基环糊精包合物的制备、鉴定与药代动力学研究D苏州:苏州大学,王周丽蛇床子素环糊精包合物分散片的研制D苏州:苏州大学,孔云,刘黎瑶,熊倩,王庆奎肉桂醛羟丙基()环糊精包合物的处方工艺研究J天津