PCOS中肥胖、胰岛素抵抗与炎症的关系.pdf

第5 2卷第4期第5 7 4页2 0 2 3年8月 华中科技大学学报(医学版)A c t aM e dU n i vS c iT e c h n o lH u a z h o n g V o l.5 2 N o.4 P.5 7 4A u g.2 0 2 3*国家自然科学基金资助项目(N o.8 1 5 7 3 7 8 7)杨 立,女,1 9 9 3年生,医学硕士,E-m a i l:1 9 7 9 4 2 2 1 2 2q q.c o m通讯作者,C o r r e s p o n d i n ga u t h o r,E-m a i l:9 0 5 2 4 4 6 1 9q q.c o mP C O S中肥胖、胰岛素抵抗与炎症的关系*杨 立1,程 玲2,王 志1,黄冬梅11华中科技大学同济医学院附属同济医院中西医结合研究所,武汉 4 3 0 0 3 02同济大学附属东方医院针灸科,上海2 0 0 1 2 0摘要:多囊卵巢综合征(p o l y c y s t i co v a r ys y n d r o m e,P C O S)是常见的内分泌紊乱疾病,P C O S患者常因排卵障碍导致不孕。肥胖和胰岛素抵抗(i n s u l i nr e s i s t a n c e,I R)在P C O S的发生发展中具有重要作用。有研究发现,P C O S患者呈现出一种慢性低水平炎症状态,这种炎症状态受到多种因素的影响,尤其是肥胖和胰岛素抵抗。该文对肥胖、胰岛素抵抗与炎症的关系,以及肥胖和胰岛素抵抗对P C O S患者炎症状态的影响进行了综述。关键词:多囊卵巢综合征;炎症;肥胖;胰岛素抵抗中图分类号:R 7 1 1.7 5 D O I:1 0.3 8 7 0/j.i s s n.1 6 7 2-0 7 4 1.2 0 2 3.0 4.0 2 4E f f e c t so fO b e s i t ya n dI n s u l i nR e s i s t a n c eo nI n f l a mm a t o r yS t a t eo fP a t i e n t sw i t hP o l y c y s t i cO v a r yS y n d r o m eY a n gL i1,C h e n gL i n g2,W a n gZ h i1e t a l1I n s t i t u t eo fI n t e g r a t e dT r a d i t i o n a lC h i n e s ea n dW e s t e r nM e d i c i n e,T o n g j iH o s p i t a l,T o n g j iM e d i c a lC o l l e g e,H u a z h o n gU n i v e r s i t yo fS c i e n c ea n dT e c h n o l o g y,W u h a n4 3 0 0 3 0,C h i n a2D e p a r t m e n t o fA c u p u n c t u r ea n dM o x i b u s t i o n,E a s tH o s p i t a l,T o n g j iU n i v e r s i t y,S h a n g h a i 2 0 0 1 2 0,C h i n aA b s t r a c t P o l y c y s t i co v a r ys y n d r o m e(P C O S)i sac o mm o ne n d o c r i n ed i s o r d e ra n do f t e nc a u s e s i n f e r t i l i t yd u et oo v u l a t i o nd y s f u n c t i o n.O b e s i t ya n d i n s u l i nr e s i s t a n c e(I R)p l a y i m p o r t a n t r o l e s i nt h ed e v e l o p m e n to fP C O S.I th a sb e e nf o u n dt h a tP C O Sp a t i e n t sa r eo f t e ni nac h r o n i cl o wl e v e l i n f l a mm a t o r ys t a t e,w h i c hi sa f f e c t e db yav a r i e t yo ff a c t o r s,e s p e c i a l l yo b e s i t ya n dI R.T h er e l a t i o n s h i pb e t w e e no b e s i t y,I Ra n d i n f l a mm a t i o n,a n dt h ee f f e c to fo b e s i t ya n dI Ro nt h e l o wl e v e l i n f l a mm a t o r ys t a t eo fP C O Sa r er e v i e w e d i nt h i sp a p e r.K e yw o r d s p o l y c y s t i co v a r ys y n d r o m e;i n f l a mm a t i o n;o b e s i t y;i n s u l i nr e s i s t a n c e 多囊卵巢综合征(p o l y c y s t i co v a r ys y n d r o m e,P C O S)是育龄期妇女最常见的内分泌紊乱性疾病,以卵巢多囊样改变、排卵障碍、高雄激素血症和胰岛素抵抗(i n s u l i nr e s i s t a n c e,I R)为主要特征,临床上主要表现为月经失调、不孕、肥胖、多毛、痤疮和黑棘皮症等。关于P C O S的发病机制,过去研究主要集中在内分泌、遗传和环境等方面,但确切机制目前仍不明确,因此发病机制是P C O S的重要研究内容。P C O S患者常伴有肥胖和胰岛素抵抗,并且患2型糖尿病和心血管疾病的风险明显增加。近年来,越来越多的研究表明P C O S患者存在着慢性炎性反应,表现为C反应蛋白(C-r e a c t i v ep r o t e i n,C R P)、肿瘤坏死因子-(t u m o rn e c r o s i sf a c t o r-,T N F-)、白细胞介素-6(i n t e r l e u k i n-6,I L-6)等炎症细胞因子的增加1。然而,炎症也被认为是代谢性疾病如肥胖和胰岛素抵抗的特征2。那么P C O S患者的炎症状态是否与肥胖和胰岛素抵抗有关呢?本文对肥胖、胰岛素抵抗与炎症的关系,以及肥胖和胰岛素抵抗对P C O S患者炎症状态的影响进行了综述,现报告如下。1 肥胖、胰岛素抵抗与炎症1.1 肥胖和炎症随着生活水平的提高,人们的营养状态也发生了明显的改变,大多数人存在营养过剩。因此,肥胖已经在全球范围内流行起来。大量群集的脂肪细胞构成脂肪组织,脂肪组织作为能量储存器官,当体内的营养过剩时,脂肪组织会大量的扩张,从而导致肥胖。然而,脂肪组织不仅仅是一个能量储存器官,还是一个极其重要的内分泌器官。研究发现,脂肪组织分泌特定的生物功能所必需的物质(如瘦素、脂联素、抵抗素)和细胞因子(如I L-6、T N F-)3。肥胖会导致脂肪组织的分泌物增加,而这些增加的分泌物对机体产生的生物学效应就会发生改变,从而导致新陈代谢紊乱2。脂肪细胞代谢功能紊乱会导致脂肪组织产生炎症,脂肪组织中的巨噬细胞强化了炎症过程4。W e i s b e r g等5评估了小鼠的脂肪组织的转录表达,发现1 3 0 4个转录本的表达与身体质量指数(b o d ym a s s i n d e x,BM I)显著相关。在1 0 0个最相关的基因中,3 0%编码的蛋白质有巨噬细胞的特征,并与BM I呈正相关。脂肪组织中巨噬细胞和非巨噬细胞的表达分析表明,脂肪组织巨噬细胞与脂肪组织中T N F-、诱导型一氧化氮合酶(i n d u c-i b l en i t r i co x i d es y n t h a s e,i NO S)和I L-6的表达密切相关。因此,W e i s b e r g等5得出结论,肥胖者的脂肪组织中巨噬细胞增加,并参与肥胖者脂肪组织的炎症反应。1.2 胰岛素抵抗与炎症胰岛素抵抗(i n s u l i nr e s i s t a n c e,I R)指的是靶细胞对胰岛素的反应降低,或者,在整体水平上,循环或注射胰岛素对血糖的降低作用受限6。炎症与胰岛素抵抗相互关联的具体机制尚不清楚,但是炎症与胰岛素抵抗有关却是毋庸置疑的。H o t a m i s l i g i l等7在1 9 9 5年就发现,肥胖者的脂肪组织中T N F-的mR NA表达是瘦者的2.5倍之多,而脂肪组织中T N F-的mR NA表达与高胰岛素水平呈显著正相关,并且体重减轻后,胰岛素敏感性增加,T N F-的mR NA表达下降,从而证明了T N F-在肥胖者的I R形成中的重要作用。T N F-在胰岛素作用的靶组织中通过增加胰岛素受体底物-1(i n s u l i nr e c e p t o rs u b s t a n c e-1,I R S-1)的丝氨酸磷酸化而介导I R的形成8。有研究提出,核因子 B(n u c l e a r f a c t o rk a p p aB,N F-B)信号轴以多种方式调节胰岛素敏感性,在不同代谢组织中建立低水平炎症状态起着主要作用9。P r i y a n k a等1 0的研究表明,脂肪细胞缺氧导致N F-B通路激活,炎性细胞因子释放,抑制I R S-1的磷酸化,从而促进胰岛素抵抗。这为脂肪细胞缺氧导致的炎症和胰岛素抵抗提供了重要的联系。以上均表明,炎症与胰岛素抵抗之间存在着重要的联系,而N F-B通路的激活是联系两者的核心机制。1.3 炎症关联肥胖和胰岛素抵抗如前所述,肥胖与炎症相关,胰岛素抵抗亦与炎症相关,而肥胖者常常伴有胰岛素抵抗6,那么炎症是否在肥胖与胰岛素抵抗之间充当着桥梁的作用呢?研究者们试图从多个方面来解释炎症在肥胖和胰岛素抵抗中的作用。X u等1 1的研究结果表明,在病理性肥胖中,巨噬细胞起着积极的作用,巨噬细胞相关的炎症活动可能参与了肥胖引起的胰岛素抵抗的发病机制,因此认为肥胖相关的胰岛素抵抗至少在某种程度上是脂肪组织引发的一种慢性炎性疾病。上文也谈到巨噬细胞的浸润是肥胖者炎症反应的关键因素。随后的研究中也发现在炎症、胰岛素抵抗、肥胖三者的关系中,巨噬细胞扮演着重要作用。如:S h i n等1 2发现肥胖小鼠的脂肪组织巨噬细胞(a d i p o s et i s s u em a c r o p h a g e s,ATM s)中,极低密度脂蛋白受体(v e r yl o wd e n s i t yl i p o p r o t e i nr e c e p-t o r,V L D L R)显著增加,通过上调神经酰胺表达和促进M 1类巨噬细胞极化,从而促进脂肪组织炎症和葡萄糖耐受不良;造血细胞V L D L R的缺乏减少了饮食诱导的肥胖小鼠的脂肪组织中巨噬细胞的聚集,缓解了脂肪组织炎症并改善了胰岛素抵抗。这些发现表明,ATM s中V L D L-V L D L R信号的增加会加重肥胖者的脂肪组织炎症和胰岛素抵抗。最近,有学者从线粒体功能障碍方面研究了炎症在肥胖和胰岛素抵抗发病机制中的作用。肥胖使线粒体D NA(m i t o c h o n d r i a lD NA,m t D NA)释放到细胞质中,激活环G