PARP 抑制剂后线治疗BRCA2基因突变晚期胃癌一例并文献复习.pdf

海南医学2023年8月第34卷第15期Hainan Med J,Aug.2023,Vol.34,No.15PARP抑制剂后线治疗BRCA2基因突变晚期胃癌一例并文献复习许丹妮，曾江正，何志慧，蔡兴锐，孙华茂海南医学院第一附属医院肿瘤内科，海南海口570102【摘要】胃癌是普遍公认的恶性程度比较高的肿瘤。随着肿瘤治疗进入精准治疗时代，临床上开始对胃癌患者进行特定驱动基因的检测，这有助于治疗方案的制定，为个体化肿瘤治疗提供更为全面的参考价值。本文报道一例PARP抑制剂后线治疗BRCA2基因突变晚期胃癌的诊治资料，以提高对胃癌中特殊基因BRCA2的认识，并为胃癌个体化治疗方案的制定提供科学依据。【关键词】PARP抑制剂；BRCA2基因；晚期胃癌；个体化治疗；同源重组修复【中图分类号】R735.2【文献标识码】D【文章编号】10036350（2023）15224203Post-treatment of advanced gastric cancer with BRCA2 gene mutation using PARP inhibitor:a case report andliterature review.XU Dan-ni,ZENG Jiang-zheng,HE Zhi-hui,CAI Xing-rui,SUN Hua-mao.Department of Oncology,the First Affiliated Hospital of Hainan Medical University,Haikou 570102,Hainan,CHINA【Abstract】Gastric cancer is generally recognized as a tumor which is relatively high malignant.As tumor treat-ment enters the era of precise treatment,the detection of specific genes for gastric cancer patients have begun to be carriedout in clinic,which is conducive to the formulation of treatment plans and provides a more comprehensive reference valuefor individualized tumor treatment.This paper reports the diagnosis and treatment of a case of advanced gastric cancerwith BRCA2 gene mutation using PARP inhibitor,which can improve the understanding of the BRCA2 gene mutation ingastric cancer and provide scientific basis for the formulation of individualized treatment plan for gastric cancer.【Key words】PARP inhibitor;BRCA2 gene;Advanced gastric cancer;Individualized treatment;Homologous re-combination repair 个案报道 doi:10.3969/j.issn.1003-6350.2023.15.025基金项目：海南省自然科学基金青年基金(编号：819QN369)。第一作者：许丹妮(1989)，女，主治医师，主要研究方向：头颈部肿瘤。通讯作者：孙华茂(1977)，男，副主任医师，主要研究方向：头颈部肿瘤，E-mail：。我国胃癌具有发病率高、亡率高等流行病学特征。基于该病进展快、恶性程度高等临床特点，个体化治疗起到至为关键的作用。本文报道海南医学院第一附属医院肿瘤内科收治的一例BRAC基因阳性的胃癌患者病例资料，并结合国内外文献进行综合复习，以提高临床医师对该类靶标在胃癌治疗中的认识。1病例简介患者，男性，65岁，因上腹部不适6个月就诊，无肿瘤家族史。2017年5月26日全麻下行“剖腹探查、近端胃癌根治术”。术后病理示：(1)(近端胃)高-中分化腺癌，浸润至浅肌层，局部脉管内可见癌栓。(2)(胃周淋巴结)未见癌(0/23)。(3)(上、下切缘)未见癌。免疫组化：Her-2(-)，Ki-67(+，10%)，Desmin(+)，Actin(SMA)(+)。术后分期 pT2N0M0B 期。2017年6月29日术后辅助化疗，多西他赛联合120 mg d1，替吉奥60 mg bid d114，休息7 d后重复，21 d为一个周期。化疗一个周期后因化疗后呕吐、白细胞降低等毒副反应不能耐受，终止化疗。2019年12月26日出现恶心、食欲下降，全身乏力，腹部CT示：腹膜后淋巴结肿大，考虑淋巴结转移可能。超声引导下穿刺活检，病理报告：(腹膜后淋巴结)低分化癌，结合临床及免疫组化，考虑胃来源。患者未进行治疗。2020年5月5日复查提示疾病进展(progressive disease，PD)，替吉奥60 mg bid d114，休息7 d后重复，21 d为一个周期。三个周期化疗后影像学评价为PD，无进展生存期(progress free survival，PFS)2个月。2020年 7月8日腹膜后肿大淋巴结超声引导下穿刺活检，送二代基因测序，panel 为 66基因，检测结果提示：PD-L1：CPS=20；MSS/MSI-L；BRCA2 p.Q1037 和 p.Y1894D 突变。采用特瑞普利单抗200 mg q3w 联合索凡替尼(surufa-tinib)300 mg qd治疗，两个周期后评价疾病稳定(sta-ble disease，SD)。五个周期后评价 PD，PFS 4 个月。2021年1月1日采用顺铂35 mg d13 q4w联合奥拉帕利(olaparib)300 mg bid治疗，2个月后评价部分缓解(partial response，PR)，4个月后仍为PR，改为奥拉帕利单药维持。2021年10月自行停药后病情进展，2个月后死亡。奥拉帕利治疗患者PFS 10个月。2讨论胃癌(gastric cancer，GC)是最常见的恶性肿瘤之一，在恶性肿瘤中发病率居第5位，死亡率居第3位1。2242Hainan Med J,Aug.2023,Vol.34,No.15海南医学2023年8月第34卷第15期我国每年新增胃癌患者约40万例，约占全世界新发总数的 40%。近年来，我国胃癌患者五年生存率已从36.5%逐渐上升到48.5%2。由于胃癌具有高度的临床异质性，即使TNM分期和组织学特征相同的患者，预后也不尽相同。国内外已发现胃癌患者的组织样本中的许多基因协同作用，诱导参与并调控其侵袭转移过程。随着二代基因测序在临床上的广泛应用，越来越多的肿瘤患者受益于针对特定驱动基因的靶向药物，个体化精准治疗的时代已经到来。同时一些罕见基因的突变也逐渐被发现，为临床个体化治疗提供了更为严谨的科学依据。乳腺癌易感基因(breast cancer susceptibility gene，BRCA)是一种抑癌基因，具有遗传性，并且与乳腺癌相关；包括BRCA1和BRCA2，分别位于人类基因组17和13号染色体上，可编码分子量为220 kD的蛋白，该蛋白参与多种维持基因组稳定性相关的细胞信号通路，例如调节DNA 损伤诱导时的细胞周期、中心体复制、DNA 损伤修复、基因转录调节和肿瘤细胞凋亡3-4。BRCA2基因一旦受损并未适时正确的修复，就会将罹患乳腺癌的风险提高。BRCA2主要通过激活同源配对的和链入侵的形式，来协调单链DNA(ss)上RAD51的有序组装。BRCA2也可从双链DNA上转移RAD51至ssDNA，从而阻止ssDNA离解5。PALB2是BRCA2的定位器和辅因子，其可以和BRCA2形成嵌合体，进而促进同源重组6。研究发现，女性携带遗传缺陷BRCA1或 BRCA2基因，其罹患乳腺癌和卵巢癌的风险明显升高。另外，BRCA2突变也可导致前列腺癌、胰腺癌以及恶性黑色素瘤的发病风险增加7。对于无乳腺癌、卵巢癌家族史的胃癌患者其发病与BRCA突变关系目前还缺乏大宗报道。朱宏伟等8针对我国45例无乳腺癌和卵巢癌家族史的散发性胃癌标本进行观察，研究结果与欧美家系研究中结果显示的BRCA1基因突变热点区域2、11、20外显子进行对比，结果中未见明确的该基因相同位点突变，故作者推测中国人群散发性胃癌与欧美家系的突变部位可能不同。Momozawa等9利用日本全国生物样本库中的临床数据对63 828例患者和37 086名正常对照者进行了一项针对14种常见癌症类型的大规模测序研究。结果表明，BRCA2致病突变与7种癌症类型乳腺癌、胃癌、卵巢癌、男性乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌和食管癌的风险增加有关。研究显示，在乳腺癌和前列腺癌中带有BRCA1或BRCA2致病性突变可使肿瘤出现恶性程度更高的生物学行为10。魏伟锋等11报道，对107例卵巢癌患者进行BRCA1/2基因检测，并分析突变基因与肿瘤免疫组化特征的关系。结果表明，携带BRCA1或BRCA2致病性突变的卵巢癌组织表现出更为明显的增殖活性，卵巢癌雌激素受体、孕激素受体、糖类抗原125的表达则与BRCA1或BRCA2致病性突变密切相关。对于携带BRCA1/2突变是否会影响胃癌的生物学行为，目前尚未见有关报道。本例患者首次治疗时为早期胃癌，进行了较为彻底的根治性手术，术后病理分期为 B期。因存在局部脉管内癌栓的高危因素，术后考虑了辅助性化疗，但不能耐受毒副作用，一个周期化疗后终止。术后随访至2019年12月26日，患者出现腹膜后淋巴结转移，无病生存期(Disease FreeSurvival，DFS)30个月。其表现出高度恶性的生物学行为，故笔者认为患者疾病进展可能与携带BRCA2基因突变导致的肿瘤预后差有关。本例患者替吉奥一线治疗效果差，PFS仅为 2个月。再次活检，基因 测序发 现：PD-L1，CPS=20；BRCA2 p.Q1037和 p.Y1894D突变。采用特瑞普利单抗联合索凡替尼二线治疗，PFS 4个月，免疫联合靶向治疗效果尚可。这可能与CPS=20，肿瘤微环境较好，和BRCA2突变产生肿瘤新抗原有关。索凡替尼是以血管细胞内皮生长因子受体(VEGFR)和成纤维细胞生长因子受体(FGFR)为靶点的酪氨酸激酶抑制剂，因其抗肿瘤双重机制，故具有全面的抗肿瘤活性12，用于无法手术切除的局部晚期或转移性、分化良好(G1、G2)的胰腺和非胰腺来源的神经内分泌瘤的治疗13。多项临床试验证实，索凡替尼在神经内分泌肿瘤、胆道癌以及胃癌等其他多种实体瘤颇具潜力的疗效及良好的安全性。而一些纳入后线、多癌种的临床试验显示索凡替尼与免疫治疗的联合应用在晚期实体瘤中具有一定的应用潜力14。针对于BRCA基因突变的卵巢癌患者，聚二磷酸腺苷核糖聚合酶poly(ADP-ribose)polymerase，PARP抑制剂已被中外指南作为重要的治疗手段所推荐。PARP是一种参与细胞生长及凋亡过程的DNA修复酶15。研究发现，PARP抑制剂的敏感性与肿瘤是否存在BRCA突变有关，这可能是因为BRCA突变影响基因重组功能，并且 PARP 抑制剂抑制 DNA 损伤的修复，双重作用于肿瘤组织16。美国食品药品监督管理局和欧洲药品管理局批准的首个PARP抑制剂是奥拉帕利，它最初适应证是用于BRCA突变卵巢癌的维持治疗17。后续研究表明，PARP抑制剂在BRCA突变的胰腺癌等其他癌肿中同样适用。BRAC2在DNA双链断裂的同源重组修复机制中也起到重要作用。铂类药物通过减少DNA交联从而抑制肿瘤细胞DNA的修复和合成。如果肿瘤患者携带