SWI_SNF中BAF和PBAF复合物在乳腺癌中的作用.pdf

收稿日期:基金项目:吴阶平医学基金会临床科研专项资助()作者简介:邹芳芳(),女,硕士,副主任医师,主要从事乳腺肿瘤病理的研究.通信作者:秦春新,副主任医师,E m a i l:q c x w h c o m.S W I/S N F中B A F和P B A F复合物在乳腺癌中的作用邹芳芳 a,张振坤,秦春新 b(山东大学附属威海市立医院a 病理科;b 乳腺外科,山东 威海 ;寿光市人民医院肿瘤科,山东 寿光 )摘要:由于人口老龄化、环境恶化和一些不良生活习惯的出现,乳腺癌发病率和致死率位居女性恶性肿瘤的首位.S W I/S N F复合物中B A F和P B A F染色质重塑复合物在转录机制中起至关重要的作用,全基因组测序发现癌症中S W I/S N F复合物发生约 的突变.文章综述B A F和P B A F复合物与乳腺癌相关研究进展,并讨论各亚基在乳腺癌形成和发展机制中的重要作用.关键词:乳腺癌;B A F和P B A F复合物;S W I/S N F复合物中图分类号:R 文献标志码:A文章编号:()D O I:/j c n k i n c d m R o l eo fB A Fa n dP B A FC o m p l e x e s i nS W I/S N Fi nB r e a s tC a n c e rZ O UF a n g f a n g a,Z H A N GZ h e n k u n,Q I NC h u n x i n b(a D e p a r t m e n t o fP a t h o l o g y;b D e p a r t m e n t o fB r e a s tS u r g e r y,W e i h a iM u n i c i p a lH o s p i t a lA f f i l i a t e dt oS h a n d o n gU n i v e r s i t y,W e i h a i ,C h i n a;D e p a r t m e n t o fO n c o l o g y,S h o u g u a n gP e o p l esH o s p i t a l,S h o u g u a n g ,C h i n a)A B S T R A C T:D u et op o p u l a t i o na g i n g,e n v i r o n m e n t a ld e g r a d a t i o na n du n h e a l t h yl i v i n gh a b i t s,b r e a s t c a n c e rh a s t h eh i g h e s t i n c i d e n c ea n dm o r t a l i t ya m o n gf e m a l em a l i g n a n t t u m o r s T h eSW I/S N Fc h r o m a t i nr e m o d e l i n gc o m p l e x e sB A Fa n dP B A Fp l a yac r u c i a l r o l e i nt r a n s c r i p t i o n a lm e c h a n i s m s G e n o m e w i d es e q u e n c i n gt e c h n o l o g yi d e n t i f i e sa p p r o x i m a t e l y o fc a n c e r st h a th a v em u t a t e dSW I/S N Fc o m p l e xs u b u n i t s T h i sa r t i c l e r e v i e w s t h e r e s e a r c hp r o g r e s s i nc o r r e l a t i o nb e t w e e nB A Fa n dP B A Fc o m p l e x e s a n db r e a s t c a n c e r,a n dd i s c u s s e s t h e i m p o r t a n t r o l eo f e a c hs u b u n i t i nt h e f o r m a t i o na n dd e v e l o p m e n tm e c h a n i s m so fb r e a s t c a n c e r K E Y WO R D S:b r e a s t c a n c e r;B A Fa n dP B A Fc o m p l e x e s;SW I/S N Fc o m p l e x根据 年全球癌症统计数据,乳腺癌的发病率和病死率仍居女性恶性肿瘤之首,其发病率为,病死率为.虽然对乳腺癌发病机制及治疗的研究新成果不断出现,年生存率显著提高,但随着我国人口老龄化、环境恶化和一些不良生活习惯的出现,乳腺癌的发病率逐年上升,肿瘤复发和远处转移仍然是导致 岁女性高死亡率的主要原因,是威胁女性健康的重大疾病之一.目前关于乳腺癌的确切发病机制仍处于探索阶段,分子生物学技术的发展促使人们从分子层面对其进行探索,为乳腺癌个体化治疗提供新的方向.真核生物的基因表达调控是一个复杂的过程,真核生物的D NA并不是以裸链的形式存在,而是与组蛋白一起组装成核小体,再压缩形成染色质.染色质重塑复合物能通过AT P水解产生的能量动态调节染色质的结构,让转录因子等更容易与相关基因结合,从而控制基因表达 .SW I/S N F(y e a s tm a t i n gt y p ec o n v e r s i o n/s u c r o s eu n f e r m e n t e dc o m 南昌大学学报(医学版)年第 卷第期J o u r n a l o fN a n c h a n gU n i v e r s i t y(M e d i c a lS c i e n c e s),V o l N o p l e x)亚家族属于AT P依赖的染色质重塑复合物(c h r o m a t i nr e m o d e l i n gc o m p l e x e s,C R C s)四 大 亚家族(包括SW I/S N F、I NO 、I SW I和CHD复合物)之一,由 个亚单位组成.根据亚单位的组 成,细 胞 中 可 能 同 时 存 在 几 类SW I/S N FC R C s,主要包括B A F复合物和P B A F复合物(表).SW I/S N F亚单位的组成和活性影响细胞/组织的特异性,在B A F复合物中,核心催化亚基称为B RM(S MA R C A 基 因 编 码)或B R G(S MA R C A 基 因 编 码),其 他 亚 基 称 为B RM/B R G 相 关 因 子(B RM/B R G a s s o c i a t e df a c t o r s,B A F s).B RM和B R G 均为AT P酶,可以利用水解AT P释放的能量为复合物发挥重塑作用提供动力.非核心 亚 单 位 与 核 心 复 合 物 一 起 存 在 于SW I/S N F核心复合物中.非核心亚单位的数量可能不同,它 们 的 组 成 影 响 整 个 复 合 体 的 活 性.SW I/S N FC R C s利用B RM和B R G 水解AT P获得的能量重塑D NA和组蛋白八聚体之间的接触,导致核小体解体 .它们通过移动或移除覆盖转录因子结合位点的核小体或稳定核小体位置来控制基因表达.世纪末,N a t u r e杂志首先报道在恶性横纹肌样肿瘤中观察到I N I/B A F 的双等位基因 改 变,首 次 说 明SW I/S N F复 合 物 中 的B A F 亚 基 是 一 种 真 正 的 肿 瘤 抑 制 因 子.KA D O CH等 对结直肠癌、卵巢癌、胰腺癌等进行全基因 组 测 序 发 现,在 所 分 析 的 癌 症 中SW I/S N F复合物发生约 的突变,证实该复合物亚基在癌症发生中的重要作用.SW I/S N F复合物作为基因表达的主要调节因子,与乳腺癌表达密切相关,现对B A F和P B A F复合物各亚基在其中的作用进行综述.表B A F复合物和P B A F复合物部分亚基组成复合物蛋白基因B A F复合物核心亚基B RMS MA R C A B R G S MA R C A B RM/B R G B A F aA R I D A相关因子B A F S MA R C E B A P AS MA R C D S N F S MA R C C B A F bA R I D BB A F /I N I S MA R C B P B A F复合物B A F A R I D B A F S MA R C C B A F A C T L B A F P B RM B A F S MA R C E B A F复合物核心催化亚基SW I/S N F酶核心亚基B R G 和B RM已经在多种癌细胞系中检测到突变,但过度表达不明显.B R G(S MA R C A)近几年被越来越多地认识,主要包括S MA R C A 缺失性鼻腔鼻窦癌、S MA R C A 缺失性胃肠道癌、未分化或去分化子宫内膜癌、高钙血症的卵巢小细胞癌,但其在乳腺癌中的作用仍不明确.S CHWA R T Z等 对 例原发性和转移性乳腺癌进行二代测序分析发现,S MA R C核心亚基(S MA R C A、S MA R C A)改变在所有乳腺癌(包括 例原发性肿瘤和 例复发性/转移性肿瘤)中发生的比例低于.大多数S MA R C突变为单等位基因突变(/,),分为两类:第一类突变包括潜在致病突变和重排,第二类突变包括错义突变和意义不明的框内缺失.第一类突变在横纹肌样、复合横纹肌样、肉瘤样或间变性特征的组织学模式的原发性和转移性肿瘤中更易观察到(/,).这有可能会通过S MA R C缺陷表型或S MA R C蛋白表达的改变来证明一个罕见的乳腺癌亚群的病理学分类.但在WU等 的研究指出B R G 和B RM在大多数原发性乳腺癌中都过表达,与肿瘤的受体状态无关.在三阴性乳腺癌细胞系中敲除SW I/S N F复合物AT P合成酶任一亚基均可减少体内肿瘤形成和体外细胞增殖.B RM和B R G 的组合敲除在减少三阴性乳腺癌细胞增殖和完成细胞周期所需的时间方面显示出累加效应,表明这些酶通过独立的机制促进细胞周期进程.需要继续探索乳腺癌中SW I/S N F中B A F复合物在包括细胞分化、增殖和D NA修复在内的多个过程中的作用.B RM/B R G 相关因子哺乳动 物SW I/S N F复 合 物 除 含 有B RM或B R G 外,还含有 个亚基,这些亚基被称为B RM/B R G 相关因子.其中富含AT的交互式结构域蛋白 A(h u m a nA R I D A/AT r i c h i n t e r a c t i v ed o m a i n c o n t a i n i n g p r o t e i n A r e c o m b i n a n t p r o t e i n,A R I D A)是乳腺SW I/S N F复合物的一个非催化亚基,由B A F A基因编码,目前认为其是肿瘤抑制因子.有研究 发现A R I D A表达部分丧失与乳腺癌患者预后不良有关,可能是由于其诱导R A B F I P 表达增加.雌激 素受体(e s t r o g e nr e c e p t o r,E R)阳性乳腺癌中最常见的B RM/B R G 相关 因 子 突 变 是A R I D A.XU等 发 现A R 南昌大学学报(医学版)年月,第 卷第期I D