S100A7在乳腺癌中的研究进展.pdf

网络出版时间：网络出版地址：在乳腺癌中的研究进展唐华，吴茉莉，纪宏颖，曲慧娴，马宏媛，高雪摘要：银屑素（）是重要调控蛋白 家族中的成员，其最先在皮肤病牛皮癣中被发现，主要参与炎症反应。近年研究发现 在人体乳腺癌组织中高表达，参与增殖、凋亡、分化、侵袭和转移，与肿瘤微环境和激素状态密切相关，是医学研究热点之一。该文现将 在乳腺癌中的研究进展作一综述，旨在进一步分析其在乳腺癌发生、发展中的作用。关键词：乳腺肿瘤；肿瘤微环境；文献综述中图分类号：；文献标志码：文章编号：（）：接受日期：基金项目：辽宁省自然科学基金（）作者单位：大连医科大学附属第一医院病理科，大连 大连医科大学基础医学院细胞生物学教研室，大连 作者简介：唐华，男，硕士研究生。：高雪，女，博士，教授，通讯作者。：是重要调控蛋白 家族中新发现的成员 ，最先在皮肤病牛皮癣中被发现 ，主要参与炎症反应，能特异性趋化 淋巴细胞和中性粒细胞，参与免疫反应抵挡微生物入侵 。近年研究发现 在乳腺癌中异常表达 ，可能与乳腺癌发生、发展密切相关，在肿瘤细胞增殖、侵袭、转移、肿瘤微环境及激素受体作用等扮演重要角色，有望成为乳腺癌的生物学治疗和预后判断的重要标志和靶点。因此，本文将 在乳腺癌中的研究进展作一综述，旨在进一步分析其在乳腺癌发生、发展中的作用。的染色体基因定位及结构 又称为银屑素，是重要调控蛋白 家族中的成员 ，于 年由 等 在皮肤病牛皮癣中发现，其由 个氨基酸构成，相对分子质量为 ，位于 染色体，含有 个 手型钙结合结构域 。与 家族中其他成员相比，其 末端钙结合域缺少 个氨基酸构成的空间结构，而 末端则是典型的 手型钙结合结构，生理状态下 以同源二聚体形式存在 。定位于细胞核和细胞质，分布于多种组织的上皮细胞中，如皮肤、乳腺、膀胱、胃、肺和卵巢等 ，。的功能 家族成员中 的功能多样化，能够与位于细胞核中不同基因结合，起直接、间接相互作用，广泛参与蛋白质磷酸化、细胞生长和运动、细胞周期调节、转录、分化和凋亡 。在乳腺癌中的作用 在乳腺癌中的作用机制众多，在导管原位癌（，）与浸润性乳腺癌中可与多个基因、蛋白分子作用，如 和 、等 ，参与乳腺癌的增殖、侵袭及转移（图 ）。图 在乳腺癌中的作用 与乳腺 的关系文献报道 在乳腺 中高表达，尤其以高级别 表达显著，已成为高级别 表达最强基因，具有促进血管生成、侵袭作用，并可能成为高级别 预后不良的潜在生物学标志物 。其作用机制可能与细胞黏附分子、及 等有较强相关性 。等 采用聚类分析乳腺上皮细胞 和 基因表达，发现高级别 比正常乳腺上皮细胞在 水平高表达 和 、低表达 。黏蛋白能下调 表达，降低肿瘤黏附性，是 胞外结构域唯一已知配体，将 细胞沉默 表达，、表达均上调。此外，尚可启动 信号通路的细胞内钙信号，参与细胞骨架变化和运动，使 肿 瘤 细 胞 内 钙 迁 移，从 而 促 进 转 移 。在 细胞中加入 通路抑制剂 和钙通道临床与实验病理学杂志 ；（）抑制剂 ，细胞中 和 表达均减少；而在加入 活化剂 后则 、表达上调。这些研究结果表明，是 信号通路的细胞内钙依赖性靶基因；正常乳腺上皮由于 表达降低，上调 、的表达，且通过 激活 通路可能是高级别 细胞黏附性下降、易迁移的发生机制之一。还可能通过促进乳腺上皮细胞中 表达和氧化应激反应，促进血管内皮细胞增生，为上皮细胞过度增生提供血供，在高级别 中发挥重要作用。等 报道乳腺高级别 中 和 表达水平比正常乳腺上皮组织高，上调 细胞中 表达，表达增加、新生儿皮肤微血管内皮细胞（，）、活性氧（，）表达均增加，沉默 细胞中 表达，、表达均下降；过氧化氢可刺激细胞产生 ，用过氧化氢处理沉默 表达的 细胞后，、表达增加，结果表明无论外源性和内源性 表达均与乳腺上皮细胞中 、表达增加有关；推测在高级别 中 高表达，处于缺氧环境，导致 和 表达水平增高，有望成为新抗血管生成的治疗靶点。早期一些研究报道 蛋白在 表达高于浸润性癌 ，但在细胞核表达较少、胞质表达较多（核阳性率 ）；而在浸润性癌中低表达，细胞核表达较多（核阳性率 ）；进一步研究发现 在 中的表达与 更高的核定位、减少相关，但 总体表达无显著增加，是候选的肿瘤抑制基因。上述结果表明在 向浸润性癌进展过程中，可能由胞质移入胞核，通过细胞核高表达 及降低 表达发挥促进肿瘤侵袭作用。近年对 和伴 的浸润癌进行基因表达谱分析显示：与单纯 相比，伴 的浸润癌有包括 在内的个基因显著高表达。免疫组化结果显示：与单纯 相比，伴 的浸润性癌 蛋白细胞核表达有增加趋势，但差异无统计学意义，推测可能与样本量小（例）有关 。总之，基因在 和伴 的浸润性癌中差异性表达，可能与 向浸润性癌进展中基因的靶向驱动通路有关。与浸润性乳腺癌的关系 在浸润性乳腺癌中持续表达与患者复发和低生存率密切相关 ，因此 调控乳腺癌的演进机制引起学者们广泛关注。研究显示乳腺癌发生、发展，可能与肿瘤微坏境、激素受体状态及流体流动等因素有关。与肿瘤微环境的关系肿瘤微环境与肿瘤发生密切相关，肿瘤细胞通过循环和淋巴系统与周围细胞相互作用，影响肿瘤的发生、发展。肿瘤微环境中的成纤维细胞、脂肪细胞、巨噬细胞、淋巴细胞等通过刺激和促进肿瘤细胞增殖，在癌变过程中发挥关键作用 。肿瘤微坏境中癌症相关性脂肪细胞定义为与肿瘤毗邻的脂肪细胞，由 等 提出将人脂肪原代培养的细胞和 细胞共注射到小鼠乳腺中，比单独注射 细胞更易发生肿瘤局部侵袭 。这一现象表明在乳腺癌肿瘤微环境中，曾经被忽视的脂肪细胞，参与了癌组织的早期侵袭、转移过程。癌症相关性脂肪细胞形态学与正常脂肪细胞相比，具有体积小、细胞不规则、脂滴分散的特点 。等 利用微阵列分析发现 细胞与人脂肪原代细胞共培养比单培养 细胞相比，其有 个基因出现 倍以上扩增，进一步通过 实验证实 是上调最高的基因，扩增高达 倍。免疫组化显示：与正常人乳腺上皮组织相比，在癌症相关性脂肪细胞作用下，乳腺癌组织的 蛋白表达显著高于癌组织内部无癌症相关性脂肪细胞作用的癌组织。细胞学实验将与脂肪分化的 细胞共培养的乳腺癌细胞系 、上调 表达，癌细胞的增殖和迁移率增加；而敲除 后癌细胞的增殖和迁移率均下降。上述结果表明，癌症相关性脂肪细胞可能通过增加乳腺癌细胞中 的表达，促进肿瘤细胞的增殖和侵袭。肿瘤相关巨噬细胞（，）作为肿瘤免疫细胞的重要组成部分，在肿瘤的侵袭和转移中发挥重要作用，来自骨髓源性巨噬细胞，主要分为 、型，其中 型 通过免疫抑制作用，使肿瘤逃避免疫监控，具有促肿瘤功能 。等 报道 信号轴通过调节不同免疫抑制性骨髓细胞的募集和促进 型 转化，尤其是调节转移性乳腺癌中的 ，产生免疫抑制肿瘤微环境。免疫抑制肿瘤微环境有助于癌细胞生长、增殖、异常血管生成、早期转移以及增加化疗或内分泌治疗的耐药性。等 在细胞学 实验中，上调 细胞中 的表达，骨髓源性巨噬细胞的迁移能力增强，上调 、表达时 数量增加。用 抑制剂或 受体（抑制剂）降低 细胞 表达，骨髓源性巨噬细胞迁移力显著降低，流式细胞仪显示骨髓源性巨噬细胞向 低表达表型的 型 分化减少。随后，在 小鼠、人转移性三阴型乳腺癌移植的小鼠实验中，将 抑制剂注入小鼠内，小鼠血液 水平降低、肿瘤体积减小、脾脏中 数量减少。采用人浸润性乳腺癌组织微阵列进行细胞学和小鼠实验验证，和 蛋白免疫组化染色结果显示 和 蛋白共表达，与肿瘤 型 数量呈正相关，且在正常乳腺组织、低级别、高级别的乳腺癌中 型 数量递增。文献报道人体内实验与体外细胞学及小鼠实验结果类似。生存分析显示，高表达 富集 ，与乳腺癌患者较低的无复发生存期显著相关。此外，抑制 信号可增加乳腺癌微阵列组织中 和 的肿瘤浸润免疫细胞，表明 信号通路可能靶向增强乳腺癌中的抗肿瘤免疫反应细胞。这些实临床与实验病理学杂志 ；（）验充分说明在乳腺癌中 高表达，使骨髓源性巨噬细胞向肿瘤微环境中 迁移能力增强，向 型巨噬细胞转化数量增加，高级别乳腺癌 型 数量更多，其机制可能通过 信号介导。总之，上述研究将有助于 抑制剂成为治疗 过表达乳腺癌的靶向药。与 的关系近年许多研究发现，表达在不同激素受体和不同基因分型乳腺癌中的作用机制存在较大差异。许多学者发现 在 阴性乳腺癌中表达显著升高，能够增加癌细胞增殖能力，且与炎症因子、以及 轴作用有关 ，。在 过表达型乳腺癌中，还与 表达相关。等 报道在 阴性乳腺癌 细胞系中，过表达可增加癌细胞增殖能力，且伴随炎症因子表达增加，如 、和 。炎症因子与乳腺癌细胞的增殖、凋亡密切相关 ，这些研究表明 和炎症因子，可能共同参与 阴性乳腺癌细胞的增殖。等 报道，在 细胞中乳腺共生菌群产生的 能够增加 蛋白表达，降低 抗肿瘤作用，通过激活多种淋巴细胞，尤其是 淋巴细胞发挥抗肿瘤作用 ，表明在 阴性乳腺癌中 可能通过调节免疫反应影响乳腺癌的进展。另有 等 报道，在 细胞中用 和荧光素酶试验分析，发现 高表达、及蛋白均增加，且核转位也增加；应用 活化抑制剂（）抑制 表达，发现肿瘤抑制因子 表达减少，、的表达增加，表明 高表达在 阴性乳腺癌细胞中通过激活 轴发 挥 致 癌 作 用。最 新 研 究 报 道 用 数据库分析及 细胞的 实验验证，水平在 过表达型乳腺癌增高，其有望成为 过表达型乳腺癌治疗的新靶点 。目前，文献报道 在 阳性乳腺癌中的表达不一致，早期研究显示 在 阳性乳腺癌发挥抑癌作用。等 报道在 和 细胞中上调 表达，癌细胞增殖能力降低约 ，趋化能力同时下降；平板克隆实验中敲除 基因后 细胞形成克隆能力增强，表明 过表达在 阳性乳腺癌细胞中抑制癌细胞增殖和迁移能力。进一步分析发现 过表达通过影响糖原合酶激酶 （）产生和磷酸化下调 通路中细胞周期蛋白 和 的表达，从而抑制肿瘤细胞的生长。此外，还能调控 阳性细胞膜上的 和 的表达，增加细胞黏附性抑制乳腺癌的侵袭和转移。等 报道雌二醇加入 细胞中，通过组蛋白去甲基化酶 （）在 基因启动子区诱导 表达，是 促进 基因表达所必需的酶。等 还发现 是乳腺癌作用的关键因子，通常发挥抑癌作用，其通过 的非编码区 影响靶基因 的表达，从而抑制乳腺癌生长、转移。受 调控，在癌细胞中的活性可以激活或抑制，取决于激活增殖信号抑或凋亡信号 。乳腺癌各分子亚型中 的不同激活状态与 状态有关 。在 阳性细胞系 中，通过降低 表达及核转位，增加 转录、下调 、表达，进而抑制肿瘤细胞的增殖活性。该研究结果表明 表达在 阳性乳腺癌细胞中通过抑制 轴发挥抑癌作用，即 表达虽然均经由 轴发挥作用，但与 状态有关，即在 阴性乳腺癌细胞发挥致癌作用，在 阳性乳腺癌细胞中发挥抑癌作用。最近，一些研究相继报道 在 阳性乳腺癌中具有致癌作用，在 期 阳性转移性乳腺癌中高表达，与不良预后相关，有望成为 阳性乳腺癌患者远处转移的有效标志物。等 查阅乳腺癌国际联盟分子分类学（）数据库，发现 表达的 阳性乳腺癌患者预后差且组织学分级高。体外细胞学实验证实在 和 细胞中 与 结合，能够促进 在 和蛋白水平表达升高，且经由 轴促进血管内皮细胞生成，进而促进癌细胞增殖和侵袭。此外 等 对期 阳性转移性乳腺癌及 期乳腺癌组织微阵列行基因表达谱分析，发现 在期 阳性转移性乳腺癌表达显著增高，继续对 例 阳性乳腺癌和 例 阴性乳腺癌，合计 例（期患者 例，期患者 例，且 例患者术后接受化疗，例患者术后接受内分泌治疗），进行免疫组化实验，结果显示 表达与 阳性乳腺癌的高临床分期、较大的肿瘤、远处转移、增殖指数高显著相关；而与 阴性乳腺癌远处转移无关。这些研究结果表明 表达与 阳性乳腺癌的侵袭性表型、高增殖指数相关，发挥致癌作用，且可能是 阳性乳腺癌患者远处转移的有效标志物。与流体流动的关系流体流动能够刺激乳腺上皮细胞和乳腺癌细胞 表达上调，可能在乳腺癌发生、发展中发挥作用。等 报道在流体流动刺激下人乳腺上皮细胞的微阵列基因分析显示 上调最明显（倍），将乳腺癌细胞 、和 放入平行板生物反应器系统产生的流动流体中，表达水平增加。随后分析 基因在 例不同分子亚型乳腺癌患者和 例健康患者