TIM-3在银屑病T细胞免疫中的研究进展.pdf

综述161皮肤病与性病 2023 年 6 月第 45 卷第 3 期 Dermatology and Venereology，June.2023，Vol.45，No.3【通信作者】陈晋广，E-mail:【基金项目】台州市中心医院课题（2020KT03）【收稿日期】2022-11-25综述TIM-3 在银屑病 T 细胞免疫中的研究进展高双双，范华宇，刘洋爱，陈晋广（台州市中心医院/台州学院附属医院皮肤科，浙江台州318000）【摘要】银屑病是一种由 Th1 和/或 Th17 细胞介导的慢性、炎症性、增生性免疫性皮肤病。尽管在银屑病的治疗方面已经取得了许多进展,但其易复发性迫使人们寻求新的治疗策略。T 细胞免疫球蛋白黏蛋白-3（TIM-3）是一种优先表达于 Th1 和 Th17 细胞的负性免疫调节信号跨膜蛋白，在小鼠和人类中都被证明具有不同的功能，因此，TIM-3 与抑制和共刺激功能有关，部分取决于特定的细胞类型和免疫反应过程。近年来，研究 TIM-3 如何在自身免疫系统疾病中发挥作用已成为热点。TIM-3 表达异常可能是银屑病发生发展的因素之一，通过阐明 TIM-3 在银屑病发病中的作用机理，为银屑病的诊疗和改善预后提供新的靶点和途径。【关键词】银屑病；T 细胞；TIM-3；免疫检查点中图分类号：R758.63文献标志码：Adoi：10.3969/j.issn.1002-1310.2023.03.003Research progress of TIM-3 in T cell immunity of psoriasisGAO Shuangshuang,FAN Huayu,LIU Yangai,CHEN Jinguang（Department of Dermatology，Taizhou Central Hospital/Taizhou University Hospity，Taizhou Zhejiang 318000）【Abstract】Psoriasis is a chronic，inflammatory and proliferative immune skin disease mediated by Th1 and/or Th17 cells.Although much progress has been made in the treatment of psoriasis，its easy recurrence forces people to seek new treatment strategies.T cell immunoglobulin domain mucin domain protein-3（Tim-3）is a negative immunoregulatory signal transmembrane protein that preferentially expressed in Th1 and Th17 cells.It has been proved that Tim-3 has different functions in mice and humans.Therefore，Tim-3 is related to inhibition and costimulatory functions，and partially depends on specific cell types and immune response processes.In recent years，it has become a hot spot to study how Tim-3 plays a role in autoimmune diseases.By searching the latest literature at home and abroad in recent years，this paper summarizes the expression level and regulation mechanism of Tim-3 in patients with psoriasis，so as to provide new targets and new directions for the diagnosis，treatment and prognosis of psoriasis.The abnormal expression of Tim-3 may be one of the factors in the occurrence and development of psoriasis.By clarifying the mechanism of Tim-3 in the pathogenesis of psoriasis，we can open another window for the new treatment of psoriasis.【Key words】Psoriasis；T cell；TIM-3；Immune checkpoint银屑病是一种主要危害人体皮肤健康的慢性炎症性疾病，临床表现以红斑、鳞屑为主，具有顽固性和复发性等特点，引起皮损部位瘙痒、疼痛等不适，干扰患者的日常生活1，2。银屑病发病机理比较复杂，目前认为主要是因为 CD4+T 淋巴细胞免疫功能出现异常，活化的 T 细胞亚群在疾病中发挥关键作用，同时树突状细胞、中性粒细胞和角质形成细胞等也参与发病过程3。但详细机理仍待进一步阐明。虽然银屑病的治疗药物很多，但是均无法完全治愈、且不断面临复发的风险，所以需要探索新的治疗方法意义重大。T 细胞免疫球蛋白黏蛋白-3（T cell immunoglobulin and mucin domain-containing protein 3，TIM-3）是一种免疫球蛋白（Ig）和粘蛋白结构域家族细胞表面分子，在人类和小鼠中具有不同的功能，TIM-3 与抑制和共刺激功能有关，部分取决于特定的细胞类型和免疫反应过程4，TIM-3 最初发现在 T 细胞上，但TIM-3 在免疫系统中的淋巴细胞和非淋巴细胞，甚至非免疫细胞中都有表达。对 TIM-3 在小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）模型中作用的初步研究表明，TIM-3 对 Th1 反应有抑制作用，对巨噬细胞的活化和功能有调节作用。在某些情况下，阻断 TIM-3可导致自发性自身免疫的发展。抑制 TIM-3 能增强抗病毒和抗肿瘤 T 细胞反应，TIM-3 通常被称为检查点受体和疲惫标记。TIM-3 对骨髓细胞和淋巴细胞（包括 T 细胞）都有阳性作用。TIM-3 通常在肿瘤和慢性感染的耗尽 T 细胞上高水平表达，并可能与162综述皮肤病与性病 2023 年 6 月第 45 卷第 3 期 Dermatology and Venereology，June.2023，Vol.45，No.3其他所谓的“免疫检查点”分子（如 PD-1）进行串扰，TIM-3 已成为一种可能的自身免疫性疾病的治疗靶点，临床前研究和临床研究都在积极探索。1TIM-3 的简介T 细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域分子（TIM）基因家族是 McIntire 在 2001 年对小鼠哮喘易感基因的研究中发现的一个新基因家族。通过基因组分析和定位克隆5证实了这一点。TIM-3 称为甲型肝炎病毒细胞受体-2（HAVCR-2），是 TIM 家族6的重要成员。小鼠 TIM-3 基因位于 11 号染色体上，有1015 个核苷酸，281 个氨基酸，而人类 TIM-3 基因位于 5q33.2 染色体上，有 1116 个核苷酸，302 个氨基酸7。TIM-3 基因的结构与该家族其他编码蛋白的基因一样，包括一个信号肽、一个含半胱氨酸的免疫球蛋白 V（IgV）样结构域、一个富含苏氨酸、丝氨酸和脯氨酸的粘蛋白样结构域、跨膜区和一个含酪氨酸激酶磷酸化基序的细胞质区。IgV 样结构域很可能是 TIM-3 与其配体相互作用的地方，细胞内区域包含一个酪氨酸磷酸化基序和一个可能参与信号转导的 SH2 结构域7。TIM-3 的四种配体分别是半乳糖凝集素-9（Gal-9）、高迁移率组蛋白B1（HMGB1）、癌胚抗原细胞粘附分子 1（Ceacam-1）和磷脂酰丝氨酸（PtdSer）7。Gal-9 是最早发现的 TIM-3 配体8，主要表达于 APC、巨噬细胞、CD4+T 细胞以及 Treg 细胞等。Gal-9 主要参与调节感染、抗菌免疫、自身免疫疾病、过敏反应、癌症和退行性疾病9，与TIM-3结合后为T细胞提供负刺激信号，该信号可下调Th1细胞反应，从而介导Th1细胞凋亡10。TIM-3 与 Gal-9 结合诱导细胞凋亡抗原特异性细胞。阻断 Gal-9-Tim-3 相互作用可逆转 TIM-3 介导的体外抑制效应，包括减少 T 细胞凋亡和增加促炎细胞因子的产生11。在非激活的免疫系统中，Gal-9 主要表达在静止的 CD4+T 细胞和 CD4+FoxP3+Treg 细胞中，而效应 T 细胞上的 Gal-9 表达在 T 细胞激活中降低，而在 Treg 细胞中持续表达12。2TIM-3 在 T 细胞免疫中的调控作用2.1TIM-3 在 CD4+T 细胞中的表达调控CD4+T 淋巴细胞存在多个亚群，主要包括 1 型辅助性 T（type 1 T helper，Th1）细胞、Th2 细胞、Th9 细胞、Th17细胞、Th22 细胞、调节性 T 细胞（regulatory T cell，Treg）及滤泡性辅助性 T（follicular helper T，Tfh）细 胞 等。Monney 等 人13研 究 显 示，Tim-3 在 天然 CD4+T 细胞不表达，但在 TCR 诱导的活化和向Th1 表型的极化后被诱导，并随后证明，向小鼠注射 TIM-3 特异性抗体或 TIM-3-Fc 融合蛋白可增强Th1 依赖性免疫应答。有学者研究14，与对照组相比，肿瘤患者 TIM-3 在 CD4+T 细胞的表达率高于健康对照组，提示 TIM-3 可能通过抑制 T 淋巴细胞亚群导致肿瘤发生发展。Jones 等人15表明，与对照组相比，HIV-1 感染患者外周血淋巴细胞（PBL）中TIM-3+CD4+T 细胞的出现频率更高，TIM-3+CD4+T 细胞出现频率的增加与疾病进展相关。也有研究报道系统性红斑狼疮患者 CD4+T 细胞的 TIM-3 下调，并伴有促炎细胞因子的增加16。研究17发现类风湿关节（RA）病人 CD4+T 细胞中 TIM-3 基因水平的表达异常与类风湿因子水平呈正相关，并且高度活动组较轻、中度活动组高，提示 TIM-3 的表达与 RA 的病情活动度相关，TIM-3 可能参与了 RA 的发病过程。Liu Sq 等18对人类 CD4+T 细胞的研究证实了 TIM-3在活化的 Th17 细胞上的表达较低；阻断 TIM-3 可增强 CD4+T 细胞产生 IFN-和 IL-17。2.2TIM-3 在 CD8+T 细胞中的表达调控 近年来，TIM-3 如何影响 CD8+T 细胞功能已成为研究的重点。而作为 TIM 家族中的一员，TIM-3 被证实选择性表达于 CD8+T 细胞表面19，有研究表明，TIM-3 在天然 CD8+T 细胞上不表达，可在因微生物感染而被激活的 CD8+T 细胞表达20-21。赵慧等22制备了多房棘球蚴感染小鼠模型，观察 TIM-3 不同水平下小鼠体内 CD8+T 功能及感染程度的改变。结果发现不同感染组小鼠体内外周血总 CD8+T 细胞表面的 TIM-3均不同程度地高表达。Sehrawat 等人23对感染 HSV的小鼠进行的分析表明，HSV 特异性 CD8+T 细胞表达 TIM-3，并且半乳糖凝集素-9 介导的相互作用增强了 CD8+T 细胞对 HSV 攻击的反应。相反，注射Galectin-9 抑制 HSV 特异性 CD8+T 细胞反应。有研究24发现浸润肿瘤组织的 CD8+T 细胞的 Tim-3 表达升高，并且 T