T细胞在肺上皮细胞损伤与修复中的作用和机制.pdf

（Biomedical Transformation），2023年9月，第4卷，第3期T细胞在肺上皮细胞损伤与修复中的作用和机制刘恩卓1，刘志纯1，温振科2*收稿日期：2023-08-14；修回日期：2023-09-06基金项目：国家自然科学基金项目（82071826；82271841）通信作者：温振科（1981-），山东枣庄人，教授，主要从事T细胞代谢重组在重大免疫性疾病中的作用和机制研究。E-mail：【摘要】肺上皮细胞在呼吸系统中起着重要的保护作用。然而，各种病理因素如感染、创伤和炎症等可以导致肺上皮细胞的损伤，进而引发呼吸系统疾病。在肺上皮细胞损伤和修复过程中，T细胞扮演着关键角色，并通过接触或者释放多种免疫介质来参与这一过程。不同亚群的T细胞分别承担着增强抗炎反应、清除感染的致炎作用以及促进血管新生和上皮细胞增殖的修复作用。本综述旨在总结T细胞在肺上皮细胞损伤和修复中的作用，并阐述其参与肺疾病发病和缓解的可能机制。【关键词】T细胞；肺上皮细胞；作用及机制；损伤与修复中图分类号：R563，R363.2+1文献标识码：A文章编号：2096-8965（2023）03-0032-07Function and mechanisms of T cells in the damage andrepair of lung epithelial cellsLiu Enzhuo1,Liu Zhichun1,Wen Zhenke2*(1.The Second Affiliated Hospital of Soochow University,Suzhou 215004,Jiangsu China;2.Institutes of Biology and Medical Sciences,Soochow University,Suzhou 215123,Jiangsu China)【Abstract】Lung epithelial cells play a protective role in the respiratory system.However,variouspathological factors such as infection,trauma,and inflammation can lead to damage to lung epithelial cells,causing lung diseases.T cells play a key role in lung epithelial cells damage and repair,and participate in theseprocesses by contacting with respiratory epithelial cells or releasing of various cytokines.Different subpopulationsof T cells are responsible for enhancing anti-inflammatory responses,clearing infections,and promotingangiogenesis and epithelial cell proliferation.This review aims to summarize the role of T cells in lung epithelialcell damage and repair,as well as the mechanisms involved in the development and remission of lung diseases.【Keywords】T cells;Lung epithelial cells;Function and mechanism;Damage and repair（1.苏州大学附属第二医院，江苏 苏州 215004；2.苏州大学生物医学研究院，江苏 苏州 215123）DOI：10.12287/j.issn.2096-8965.20230306肺的结构与功能主要依赖于上皮细胞。肺上皮细胞（Lung Epithelial Cells，LECs）位于呼吸道表面和肺泡壁，形成了一层重要的生物屏障1。这些上皮细胞通过形成连续的细胞层，保护肺组织免受外界有害物质的侵害，并参与气体交换、肺泡结构稳定和免疫调节2。此外，肺上皮细胞还分泌黏液和表面活性物质，维持肺的正常湿润和防御功能。完整的肺上皮对肺稳态至关重要，这一物理屏障的32（Biomedical Transformation），2023年9月，第4卷，第3期失调会导致炎症因子释放，从而激活免疫应答。在多种肺部疾病中，肺上皮细胞都是主要的受累细胞；研究发现，T细胞所介导的免疫反应在其中发挥了关键作用3，4。肺组织受到损伤或破坏时，需要进行结构和功能的重建以恢复其正常功能。肺在受损之后展现出强大的修复能力3，会迅速启动修复机制以替代受损细胞和组织。传统上，肺结构和功能的重建主要依赖于不同类型的细胞、蛋白质和生物分子的相互作用。然而，近年来的研究表明，T细胞在肺上皮细胞的修复中起着重要的作用4-6。在肺损伤后，T细胞不仅承担抗原呈递和清除的作用，还通过协调其他免疫细胞的活动，参与终止炎症以及肺上皮细胞的修复和再生过程。组织驻留免疫细胞 T细胞最先应对损伤反应7，并通过促炎信号进一步吸引循环中的免疫细胞，包括中性粒细胞、单核细胞，再由这些细胞释放细胞因子招募其他炎症细胞共同参与组织修复。同时，越来越多的证据也支持调节性T细胞（Regulatory T Cells，Tregs）在肺结构和功能修复中发挥重要作用8。本综述将总结目前的研究进展，重点论述 T细胞对肺上皮细胞损伤修复的作用与机制。通过深入理解 T 细胞在肺疾病损伤和修复中发挥的功能和机制，旨在为肺疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。1T细胞的主要亚群及其功能CD4+T细胞是免疫系统中重要的T细胞亚群，它们在免疫应答中发挥着关键的作用。1986年，Mosmann等9提出了辅助性T细胞1（T helper type 1，Th1）和辅助性T细胞2（T helpertype 2，Th2）细胞的概念，将 CD4+T 细胞亚群根据不同的细胞因子分泌模式进行了分类。随后的体外实验表明，在培养体系中加入IL-12可以诱导初始 CD4+T 细胞分化为 Th1 细胞10，并且干扰素（Interferon Gamma，IFN-）作为其特征性细胞因子，在致炎过程中发挥重要作用；而Th2细胞的标志性细胞因子是白细胞介素4（Interleukin 4，IL-4）、IL-5和IL-13，在其分化过程中IL-2和IL-4的存在是必不可少的11。在 2003 年，一种来源于初始CD4+T细胞，以产生IL-17A、IL-17F、和IL-22细胞因子为特征的Th17细胞被证实存在12。此外还发现，一种调节性 T 细胞（induced Regulatory TCells，iTregs）在体外也能从初始CD4+T细胞诱导而来，其分化依赖于TGF-和IL-2的存在；而在胸腺 中 自 然 分 化 的 Treg 被 称 为 nTreg（naturalRegulatory T cells）。人类滤泡辅助性 CD4+T（Tfollicular helper，Tfh）细胞最初在2000年和2001年被描述，Schaerli和 Kim 等13，14发现扁桃体中很大一部分CD4+T细胞具有独特的表型，表达高水平的CXCR5；Tfh细胞往往进入次级淋巴器官生发中心与B细胞相互作用，帮助B细胞产生抗体15，IL-21对 Tfh 细胞的分化和功能发挥重要作用。同时，CD4+T细胞分化受到少量调节转录因子的严格控制，T-bet、GATA3、RORt、Foxp3 分别有力地促进Th1、Th2、Th17和iTreg细胞分化16。从TCR组成上讲，我们通常所描述的CD4+T细胞均为 ab T 细胞；在上个世纪九十年代由Sallusto和Masopust17，18首次描述了表达g链和d链组成的T细胞受体（T Cell Receptor，TCR）的T细胞亚群（T细胞），其主要分布于上皮组织，在肺上皮组织中起到避免过度炎症反应的作用。记忆反应使人类和动物能够迅速对以前遇到的病原体做出有效的反应；记忆性T细胞（memory TCell，Tm）是病毒和其他病原体的二次免疫的重要组成部分。Tm可分为三个主要亚群：中央记忆T细胞（central memory T cells，Tcm），效应记忆T细胞（effector memory T cells，Tem）和组织驻留记忆T细胞（tissue-resident memory T cells，Trm）17。Trm细胞驻留在外周组织中，并作为屏障组织（如皮肤、肺、阴道和肠道）的一线适应性免疫哨兵发挥作用18；细胞因子TGF-和IL-15可以促进Trm的分化和存活19；转录因子Runx3、Notch、Hobit和Blimp1在Trm的发展中发挥了重要作用20，21；Trm细胞在感染性肺疾病和肺肿瘤中发挥着重要作用。细胞毒性效应 CD8+T细胞通过细胞因子杀死感染细胞并消除病原体，而记忆CD8+T细胞群则对感染快速做出应答，提供保护效果。在急性病毒感染期间，抗原特异性T细胞迅速增殖并分化为细胞毒性T淋巴细胞（Cytotoxic Lymphocyte，CTL）。这些细胞中的大多数在接下来的几周内在反应的收缩阶段死亡，只有一小部分效应T细胞（5%10%）存活并进一步成为功能性成熟记忆CD8+T细胞。急性感染后，记忆CD8+T细胞主要通过IL-7和IL-15的作用以抗原非依赖性20、细胞因子依赖性的方式维持，促进记忆CD8+T细胞存活和更新。2T 细胞在肺上皮细胞损伤中的作用与机制2.1 炎症性肺疾病慢 性 阻 塞 性 肺 疾 病（Chronic ObstructivePulmonary Disease，COPD）是一种以不可逆性通33（Biomedical Transformation），2023年9月，第4卷，第3期气受限为特征的疾病，主要累及细支气管和肺泡。研究发现，COPD患者肺实质和外周气道的T淋巴细胞总数增加，且T细胞数量与肺泡破坏量和气流阻塞的严重程度有相关性21。COPD患者的上皮细胞和巨噬细胞会释放趋化因子CXCL10和CXCL12等，它们激活Th1和1型细胞毒性T细胞（CytotoxicT cells type 1，Tc1）上 的 CXCR322，诱 导 释 放IFN-，其发挥抗炎作用的同时也能导致肺上皮细胞炎性损伤；受损的上皮细胞也会释放IL-33激活Th2细胞，Th2细胞可以通过释放IL-5和IL-13引起嗜酸性炎症；同时，分泌 IL-17A 和 IL-22 的 Th17细胞的数量在COPD患者的肺中也是增加的23，并可能在协调中性粒细胞性炎症中发挥作用，释放一系列的蛋白酶和溶酶体酶，这些酶可以破坏上皮屏障，导致上皮细胞损伤，并使肺更加敏感和易受损。此外，细胞毒性 CD8+T细胞在 COPD 患者中通过释放细胞毒素，如穿孔素、颗粒酶等，可导致上皮细胞的损伤和细胞死亡24。哮喘（Asthma）是一种以可逆性呼吸道阻塞和呼吸道高反应性为主要特征的慢性炎症性肺部疾病。在动物模型中，已证实Th2型炎症因子对哮喘呼吸道炎症与重塑的重要作用，这些炎症因子会刺激肺上皮细胞分泌黏液、损伤上皮屏障以及造成纤毛功能紊乱25。哮喘患者的支气管活检或肺样本切片中也发现大量CD4+T细胞浸润26。在哮喘发病机制中，Th2细胞通过产生各种细胞因子（IL-4、IL-5和IL-13）来介导这些功能，被认为是治疗过敏性哮喘的重要分子。IL-4可诱导初始CD4+T细胞分化为Th2细胞；IL-5负责骨髓中嗜酸性粒细胞的成熟和释放27，其释放的酸性蛋白酶会对上皮细胞造成损伤；IL-13诱导产生IgE的B细胞和内皮细胞增殖28，lgE与上皮细