表观遗传修饰调控肺炎免疫应答的研究进展.pdf

Vol.43 No.7 Jul.2023上海交通大学学报（医学版）JOURNAL OF SHANGHAI JIAO TONG UNIVERSITY(MEDICAL SCIENCE)http:/上海交通大学学报（医学版），2023，43（7）表观遗传修饰调控肺炎免疫应答的研究进展王青，韩晓，张晓波复旦大学附属儿科医院呼吸科，上海 201102摘要 肺炎是最常见的下呼吸道感染性疾病。尽管目前肺炎的诊断及治疗已经取得了相当大的进展，但仍与高死亡率、长期住院和大量医疗支出密切相关。表观遗传修饰是指在不改变DNA序列的情况下，基因表达发生可遗传的改变，包括DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA、RNA修饰等，从DNA、组蛋白、转录水平及转录后水平等多层面参与基因表达调控。越来越多的研究表明，表观遗传修饰可通过调控机体免疫功能从而影响肺炎的发生发展。在肺部感染病原体后，这些表观遗传修饰机制可通过调节机体炎症反应和免疫应答，包括不同免疫细胞的发育和分化，感染信号的识别和传递，及针对病原体的细胞因子和效应分子的产生而影响不同个体的肺炎发生发展过程。该文通过回顾近年来对于肺炎免疫中表观遗传修饰的研究，从表观遗传学的角度探讨肺炎的发生发展机制，同时对表观遗传修饰在肺炎临床诊断及治疗中的潜力进行总结，为肺炎的临床精准诊疗和效应靶点的进一步研究提供理参考。关键词肺炎；表观遗传修饰；免疫细胞；治疗靶点DOI10.3969/j.issn.1674-8115.2023.07.016 中图分类号R563.1 文献标志码AResearch progress of immune response regulated by epigenetic modification in pneumoniaWANG Qing,HAN Xiao,ZHANG XiaoboDepartment of Respiration,Childrens Hospital of Fudan University,Shanghai 201102,ChinaAbstract Pneumonia is one of the most common infectious diseases,and although considerable progress has been made in the diagnosis and treatment of pneumonia,it is still associated with high mortality,prolonged hospitalization,and significant medical expenditures.Epigenetic modifications are heritable changes in gene expression without altering the DNA sequence,including DNA methylation,histone modification,non-coding RNA and RNA modification,which are involved in regulating gene expression at multiple levels,including DNA,histone,and transcriptional and post-transcriptional levels.A growing number of studies have suggested that epigenetic regulation may play a central role in the initiation and progression of pneumonia by regulating the immune function.Following the infection with pathogens in the lungs,epigenetic modification can affect the occurrence and progression of pneumonia in different individuals by regulating the inflammatory and immune response,including the development and differentiation of various immune cells,the recognition and transduction of infection signals,and the production of cytokines and anti-pathogen effector molecules.By summarizing recent studies on epigenetic modification of immunity in pneumonia,this review elucidates the key role that epigenetic modification of immunology plays in the initiation and progression of pneumonia,as well as its potential application to clinical diagnosis and therapeutic targets in the treatment of pneumonia,providing a sound theoretical basis for further research.Key words pneumonia;epigenetic modification;immune cell;therapy target肺炎是最常见的下呼吸道感染性疾病，也是影响全球健康的重要原因1。其中，5岁以下儿童是受累最严重的人群，每43 s就有1名儿童死于肺炎2，死亡率仅次于早产相关并发症3。严重肺炎患者还可能留有不同程度的后遗症，如肺功能改变、认知能力减弱、运动耐受降低等，严重影响患者的生活质量4。值得注意的是，随着耐药病原体不断增加，部分患者即使在接受最佳抗菌治疗后死亡率仍较高5-6。免疫系统包括固有免疫和适应性免疫，免疫细胞在识别病原体后活化增殖分化为效应细胞并产生综述基金项目 上海市2022年度“科技创新行动计划”人工智能科技支撑专项项目（22511106001）；上海市自然科学基金（20ZR1408300）；上海市青年科技启明星项目（22QA1401500）。作者简介 王青（1997），女，硕士生；电子信箱：。通信作者 张晓波，电子信箱：。Funding Information Shanghai“Science and Technology Innovation Action Plan”2022:Artificial Intelligence Science and Technology Support Program(22511106001);Natural Science Foundation of Shanghai(20ZR1408300);Shanghai Rising-Star Program(22QA1401500).Corresponding Author ZHANG Xiaobo,E-mail:.9312023,43（7）上海交通大学学报（医学版）Vol.43 No.7 Jul.2023JOURNAL OF SHANGHAI JIAO TONG UNIVERSITY(MEDICAL SCIENCE)多种效应分子，在机体抗感染免疫中发挥了关键作用，与个体肺炎易感性密切相关7-8。因此，从机体免疫功能着手改善肺炎患者的生存和预后至关重要。1942年，WADDINGTON提出“表观遗传学”的概念，并将其定义为表型变化而基因型不发生变化，用来解释发育过程中表型发生改变的机制，包括DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA、RNA修饰等9。表观遗传修饰仅有染色质结构或核酸化学性质的变化，而不涉及遗传密码改变，这一特征使其具有可塑性及灵活性，能快速响应环境变化，在调控免疫应答和维持免疫稳态过程中起着关键作用10-11。越来越多的研究表明，表观遗传修饰调控的免疫激活和免疫抑制与肺部感染结局密切相关（图1）：在肺部感染病原体后，这些表观遗传机制通过调节机体炎症反应和免疫应答，包括不同免疫细胞的发育和分化，感染信号的识别和传递，及针对病原体的细胞因子和效应分子的产生而影响不同个体肺炎的发生发展过程，在感染被清除后这种影响仍可持续存在12。同时，病原体可以利用表观遗传修饰来调节宿主和病原体基因的表达以进行免疫逃避。本文拟对近年来在肺炎发病过程中与感染免疫应答相关的表观遗传学研究进行总结，并探讨其在未来肺炎诊疗中的临床潜力。1DNA甲基化与肺炎免疫应答1.1DNA甲基化与免疫应答调控DNA甲基化是在DNA甲基化转移酶的作用下，在基因组胞嘧啶-磷酸-鸟嘌呤（cytosine-phosphoric acid-guanine，CpG）二核苷酸的胞嘧啶 5 碳端共价结合一个甲基基团，通过阻止转录因子与DNA的结合或诱导染色质结构改变而影响相关基因的表达。DNA甲基化是最早被发现，也是研究最深入的表观遗传调控机制13-14。研究发现，DNA甲基化异常在肺炎免疫失衡中扮演了重要角色，可通过调控多种免疫细胞功能来影响肺炎转归。巨噬细胞是肺部感染和炎症反应中最为重要的固有免疫细胞，其分化发育与功能执行都与DNA 甲基化密切相关。DEKKERS 等15的研究发现，巨噬细胞的分化和激活伴随着大量差异甲基化的基因位点和显著的表观遗传重构。-氨基丁酸转运蛋白 2（-aminobutyric acid transporter 2，GAT2）可通过增强巨噬细胞基因启动子区域内的DNA甲基化来促进巨噬细胞中的重要促炎因子白细胞介素-1（interleukin-1，IL-1）的产生，而 GAT2 缺乏会减弱巨噬细胞介导的体内炎症反应16。除巨噬细胞外，DNA甲基化还可通过调控调节性T细胞（regulatory T cell，Treg）来参与肺炎的损伤修复。SINGER等17在研究流感病毒诱导的小鼠肺炎中发现，接受DNA甲基转移酶抑制剂治疗的小鼠肺部Treg数量增加，并 且 肺 部 炎 症 得 到 有 效 缓 解。此 外，MCGRATH-MORROW等18的研究发现，新生小鼠MeMeAGTCTCAGAGUCDNA methylationAGTCTCAGKMTsMETTL3METTL14WTAPFTO ALKBH5mRNA degradationlncRNA53Target mRNA3 nAmiRNA5miRNALSD1DNMTsPneumoniaYTHDCs Immune imbalance TETHATsHDACsMeMeAcMeHistone modificationNoncoding RNAcircRNAm6A modificationMacrophageT cellMonocyteAGUCNote：DNMTDNA methyltransferase;TETten eleven translocation;KMThistone lysine methyltransferase;HAThistone acetyltransferase;LSD1lysine specific demethylase 1;HDACshistone deacetylases;mRNAmessger RNA;miRNAmicroRNA;lncRNAlong noncoding RNA;circRNAcircular RNA;METTL3methyltransferase-like protein 3;WTAPWilms tumor