CYP2C19基因多态性指导冠心病患者健康管理研究进展.pdf

.149综述健康体检与管理2 0 2 3年4月第4卷第2 期总第12 期CYP2C19基因多态性指导冠心病患者健康管理研究进展苏丹洪海鸥【摘要】细胞色素450(CYP450)是以血红素为辅助基团，广泛分布于生物体内的一个B族细胞色素家族蛋白酶。其中CYP2C19参与众多内源性及外源性物质代谢。本文通过检索近年国内外相关文献，系统性概述了CYP2C19基因的多态性在冠心病患者健康管理方面的应用效果，从而更好的指导临床合理用药，规避心血管事件等不良反应的发生，以期为冠心病患者的健康管理提供依据。【关键词】CYP2C19基因多态性；抗血小板治疗；冠心病【中图分类号】R194【文献标识码】A【文章编号】2 0 9 6-9 449(2 0 2 3)0 2-0 149-0 4Advances in CYP2C19 gene polymorphism guiding health management therapy in patients withcoronary heart diseaseSUDan,HONGHaiouHealth Management Center,The First Afiliated Hospital of USTC,Division of Life Sciences and Medicine,University of Science and Technology of China,Hefei 23001,Anhui,China.【A b s t r a c t Cy t o c h r o me 450 (CY P450)i s a f a mi l y B c y t o c h r o me f a mi l y p r o t e a s e w i t h h e me a s i t sauxiliary group and widely distributed in the body.CYP2C19 participates in the metabolism of manyendogenous and exogenous substances.This article systematically summarizes the application effectsof CYP2C19 gene polymorphism in the health management in patients with coronary heart disease bysearching relevant domestic and foreign literatures in recent years,so as to better guide the clinical rationaluse of drugs and avoid adverse effects such as cardiovascular events.Occurrence,in order to providediagnosis and treatment basis for health management.Keywords CYP2C19 gene polymorphism;Antiplatelet therapy;Coronary heart disease随着经济快速增长以及民众生活水平的不断提升，冠心病已成为现阶段威胁人体健康的疾病之一，对于冠心病的健康管理已成为国内外众多学者的研究重点。WHO机构结合不同的发病位置、区域、影响情况把冠心病(coronaryatherosclerotic heart disease,CHD)划分成不同的五个基金项目安徽省高等学校省级质量工程项目（编号2021jyxm1799)；中国科学技术大学校级本科质量工程重点项目（编号2 0 2 1xjyxm090)；中国药学会医院药学专委会医院药学科研专项（编号CPA-Z05-ZC-2021-002)作者单位中国科学技术大学附属第一医院健康管理中心，安徽合肥2 30 0 0 1作者简介苏丹，主任药师，博士研究生，研究方向为药物治疗管理与健康管理通信作者洪海鸥，Email：H H O a h j k g l.c o m.c n类别，包括隐性或无症状心肌缺血、心肌梗死、缺血性心肌病、心绞痛和猝死。现阶段，缓解症状的药物以及改善预后的药物是指导CHD疾病诊治的核心药物，CYP2C19基因检测指导冠心病患者的健康管理的研究和应用越来越广泛-1。目前，临床较为常用的抗血小板药物包括阿司匹林以及P2Y12受体拮抗剂和GPIIb/Ia 受体抑制剂。Zhang及其团队研究发现4，阿司匹林可通过下调NFkB1及其靶点的表达，提升细胞凋亡率并降低血管平滑肌细胞增殖率来达到有效抑制动脉粥样硬化的过程。P2Y12受体拮抗剂主要包括氯吡格雷、替格瑞洛和普拉格雷，其中，氯吡格雷能够同受体形成不可逆结合，而替格瑞洛和普拉格雷则能够直接产生拮抗作用，为可逆作用。此类药物广泛应用于预防急健康体检与管理2 0 2 3年4月第4卷第2 期总第12 期.150性冠脉综合征(Acute Coronary Syndrome，A CS）以及经皮冠状动脉介人(percutaneous coronaryintervention,PCI)患者，同时也是再发缺血事件的核心治疗药物5。本文围绕CYP2C19基因多态性指导冠心病患者健康管理进行综述，避免主要不良心血管事件和药物不良反应，从而为冠心病患者的健康管理提供相关依据6-7 。1不同人种CYP2C19基因多态性作为P450细胞色素家族的混合功能氧化酶之一，CYP2C19在外源性物质代谢等方面以及胆固醇和其他脂质的合成方面发挥了重要作用，与抗血小板治疗有关的CYP2C19基因位点包括*1、*2、*3、*4、*5、*6、*7、*8 和*17 等，其中*2、*3、*4、*5、*6、*7、*8 为功能失调等位基因，通常认为*2、*3与亚洲人群血小板的反应性高低密切相关，有导致缺血事件增加的风险。据MelissaDKlein等人研究显示，在高加索人群中(包括部分北美及欧洲人)，以CYP2C19*1/*17(RapidMetabolizer，RM)、*1/*1(No r m a l M e t a b o l i z e r,NM)、*1/*2、*1/*3、*2/*17、*3/*17(In t e r m e d i a t eMetabolizer，I M)为主，分别占比2 6.9%、38.9%和27.0%8。在黄种人群体中，CYP2C19*2等位基因的分布频率约为30%，研究显示，即便只是带有单一功能降低的CYP2C19等位基因，心血管等疾病风险也会显著提高，*17 等位基因较少见于亚洲群体中9 。由JingLi等 0 的研究调查可知，汉族群体中CYP2C19*1/*2、*1/*3、*2/*3(IM)以及CYP2C19*2/*2、*3/*3(PM)共占比6 2.14%。CYP2C19*2/*3等位基因在中国汉族和回族中普遍存在，而CYP2C19*17、A BCB1T 和PON1A等位基因在中国维吾尔族和哈萨克族中相对常见。Wang等12研究发现汉族患者检测不到CYP2C19*17，维吾尔族患者TT基因型频率为2.5%。2CYP2C19基因型及代谢表型2.1CYP2C19功能缺失等位基因Rothenbacher等9 研究发现，LOF基因同血小板高反应性(HighPlateletReactivity，H PR)之间密切相关，HPR又和MACE独立相关，而LOF同MACE之间又没有显著的直接联系，然而BasimM.Ayesh、Hind Hassani Idrissi、K.Su b r a j a 等13-15 分别针对摩洛哥、巴勒斯坦、南印度等区域的有关研究指出，CYP2C19*2LOF等位基因同氯吡格雷的抗血小板性能降低有一定的关联，他们认为该患者群体不良心血管事件发生率的增加可能也与之相关。苏强等16 研究发现，对于ACS接受PCI术后患者，双倍剂量的氯吡格雷在改善携带CYP2C19LOF等位基因的血小板功能方面不如替格瑞洛，替格瑞洛可降低术后主要心血管事件发生，但患者术后出血和呼吸困难风险可增加。Tuteja等17 研究发现，在临床CYP2C19基因分型实施的随机对照试验中，药物遗传学检测结果显著影响抗血小板药物治疗方案，几乎一半的CYP2C19功能丧失携带者继续接受氯吡格雷治疗，介人心脏病医生在选择PCI术后的抗血小板治疗时会考虑临床和遗传因素。2.2CYP2C19功能获得等位基因CYP2C19*17是功能获得性等位基因，与通过增加基因转录实现的超快速代谢表型相关，肝脏CYP2C19在*17等位基因的支持下，可增加表达2 至3倍，并且*17 具有补偿*2 LOF等位基因的潜力18 。CYP2C19*17对降低主要不良心脑血管事件和高血小板反应性的风险具有显著影响。尽管它并没有明显降低P2Y12受体激活的血小板聚集或增加活性代谢物的暴露程度，仍对血小板聚集具有较高的抑制率。同时它也会使出血风险增加，例如，有研究者观察到使用氯吡格雷治疗CYP2C19*17超正常代谢型患者可能会产生蛛网膜下腔出血等不良反应19 。然而亦有研究认为*17携带者在使用氯吡格雷治疗时，与其他替代疗法相比出血现象发生率并无明显差异，CYP2C19快代谢或超快代谢状态与氯吡格雷的药效学和临床结局相关2 0。故认为CYP2C19*17的存在与出血并发症之间的关系还需要更多研究来证实。3CYP2C19基因型指导抗血小板药物治疗研究者一直都在探索CYP2C19基因型指导抗血小板治疗的价值。Claassens DMF及其团队开展了一项随机、对照临床试验，基因型指导.151健康体检与管理2 0 2 3年4月第4卷第2 期总第12 期组中，CYP2C19*2或CYP2C19*3功能丧失的等位基因携带者进行替格瑞洛或普拉格雷等的治疗，而另外一组则给予氯吡格雷治疗。2 48 8 名患者中，基因型指导组以及标准治疗组分别为1242位和12 46 位。前者的12 2 位患者和后者的156位病患均出现了出血事件，在接受直接PCI的患者中，选择口服P2Y12抑制剂治疗的基因型指导组于一年内的血栓出现情况并不劣于使用替格瑞洛或普拉格雷的标准治疗组，且导致出血的发生率较低2 1 Pereira等2 开展了一项关于CYP2C19基因型指导抗血小板治疗的开放标签、双臂平行的随机、对照、优效性临床试验，在随机分配的5302名患者中，8 2%患有ACS，18%患有稳定型CAD；9 4%的人完成了试验。在18 49 名具有CYP2C19LOF变异的患者中，分配给基因型指导治疗的9 0 3名患者中的7 6 4名(8 5%)接受了替格瑞洛，分配给常规治疗的9 46 名患者中的9 32 名(99%)接受了氯吡格雷。在12 个月时，主要终点发生在基因型指导治疗组9 0 3名CYP2C19LOF携带者中的35名(4.0%)和常规治疗组9 46 名携带者中的54名(5.9%)。11个预设的次要终点均未显示显着差异，在CYP2C19LOF等位基因携带者中，与常规治疗组相比，基因指导组的缺血事件风险更低。在所有随机分组的患者中，对接受PCI治疗的ACS和非ACS患者而言，CYP2C19基因型指导策略都有潜在的益处；然而，由于事件发生率低于预期，主要试验结果缺乏显著差异。Martin23评估PCI术后实施CYP2C19基因分型后抗血小板治疗中转换的频率和临床影响。CYP2C19引导的升级和降级在现实环境中很常见。在非功能性等位基因携带者中继续使用氯吡格雷与不良结局相关。在没有非功能性等位基因的患者中降级至氯吡格雷似乎是安全的，值得进行前瞻性研究。多变量COX回归分析显示，CYP2C19基因检测和全球急性冠状动脉事件注册(GRACE)评分都可以预测ACS患者接受PCI术后的MACE，二者相结合，根据代谢物的状态调整GRACE评分可增强