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信号通路在缺血性脑卒中的作用及其激活剂的研究进展宋 怡贾龙斌严美茹(.长治医学院山西 长治.晋城市人民医院神经内科山西 晋城.澄城县医院神经内科陕西 渭南)摘要:缺血性卒中具有高发病率、高致残率的特点其中氧化应激被认为是缺血性卒中发生发展的重要因素 研究发现核因子 相关因子()是体内最重要的抗氧化应激防御系统的核心转录因子在脑缺血再灌注损伤发生发展中发挥着重要作用激活 能够增强机体抗氧化能力在一定程度上减轻脑缺血再灌注损伤 本文就 通路及其激活剂对缺血性卒中的治疗作用做一综述以期为临床治疗缺血性卒中提供新的诊疗思路关键词:缺血性卒中 激活剂 通路氧化应激中图分类号:.文献标识码:文章编号:()基金项目:河南省中医药管理局()河南省高等学校重点科研项目()作者简介:宋怡()女硕士研究生研究方向:脑血管病 通讯作者:贾龙斌教授研究方向:脑血管病 脑卒中是世界范围内导致死亡和残疾的主要原因之一其中缺血性卒中约占脑卒中发病总数的它的特点主要是由于血栓形成或栓塞造成了大脑特定区域的血流供应减少进而引起脑组织的损伤 目前重组组织纤溶酶原激活剂()和血管内治疗能够实现急性缺血性卒中后的血流通具有显著的有益效果 但再灌注会产生活性氧()而过量的 会导致氧化应激造成脑细胞的凋亡、自噬和坏死进一步加重脑组织的损伤 因此在卒中的治疗中降低 的产生是有益的 是内源性抗氧化防御的主要调节因子之一能够与细胞核中的抗氧化反应元件()相结合调控下游的转录因子发挥抗氧化应激作用 有研究表明在缺血性卒中中 功能降低或损伤会加重脑梗塞的面积和神经功能缺损的程度 因此 可能是治疗缺血性脑卒中的一个潜在靶点 本文总结了 与缺血性卒中的关系并对 激活剂在缺血性卒中的研究进展及应用做一综述 信号通路与缺血性卒中 的的结结构构域域 是 转录因子家族的成员存在于各种不同的细胞类型中由 个氨基酸和 个高度保守的功能域参与调控 功能域分别为 同源域()有着不同的功能 其中 通过与小 蛋白()蛋白相互作用并与 结合形成二聚体后启动转录参与 的核易位和降解 是一个 末端调控域由 和 两种基因序列构成能够与 负调控因子 样 相关蛋白()相互作用影响其稳定性和泛素化 是一个反式激活域能与、一起激活 靶基因的转录 独立于是一个负调控结构域促进 的降解它能够与含有 转导蛋白重复序列的蛋白()相结合调控 的泛素化或通过丝氨酸残基的磷酸化调控 的稳定性 通过促进 与视黄酸 受体 ()结合来抑制 信号通路.通通路路 在生理条件下 通过 与 相结合在细胞内保持非活动状态 是具有两个结构域的同源二聚体其中 端 域与 结合 端 结构域(、和)通过 与 泛素连接酶结合形成 ()连接酶复合物通过泛素化和启动蛋白酶体降解在病理情况下(如、蛋白毒性分子的过度积累等)从 复合物中释放 年 月 牡丹江医学院学报 第 卷 第 期 并转移到细胞核中 结构域与 蛋白作用形成二聚体并与 上的 结合形成内源性抗氧化体系从而启动 靶基因的转录 目前经过证实的有超过 个 靶基因与氧化还原调节有关如 的靶基因有 醌氧化还原酶()、血红素加氧酶()、谷胱甘肽转移酶()、谷胱甘肽还原酶()等.与与缺缺血血性性卒卒中中的的关关系系 有研究发现过氧化氢作为一种 能够在脑缺血再灌注后升高从而引起 的上调在大鼠永久性大脑中动脉闭塞()模型中发现 和蛋白质在缺血事件后 开始上调 达到峰值 在小鼠短暂性大脑中动脉闭塞()模型中 的表达在梗死核心区域和梗死周围区域 开始增加 达到高峰再灌注 和 下降 同时与核心缺血区相比半暗带中的 水平显著增加 而出现这种现象的原因可能是因为梗死周围区域的氧化应激水平高于核心区域 同时缺血性卒中后 在不同的时间点会在神经元、星形胶质细胞、小胶质细胞、中性粒细胞等不同类型的细胞中表达 在缺血半暗带中再灌注 时 仅在神经元中表达星形胶质细胞或小胶质细胞中不表达再灌注 时梗死周围区域的神经元、星形胶质经细胞和小胶质细胞均会表达 然而目前尚未报道 在核心梗死区域的细胞类型 除此之外 等人在脑缺血大鼠的血液白细胞中发现缺血性卒中急性期 也会在中性粒细胞中表达 研究发现在缺血后主要存在于细胞质和细胞核内 等采用免疫组化技术发现再灌注 后 在卒中区域细胞核与细胞质中的比率增加再灌注 下降 这表明 参与了缺血性卒中后的氧化应激过程另一方面 的下游蛋白可以通过中和脑缺血再灌注后升高的 来调节氧化还原平衡 这表明了缺血性卒中与 之间的关系 如、等作为 下游分子可介导氧化还原平衡和减轻氧化应激 在既往基于短暂或永久性脑缺血模型的研究中 和其下游靶标的 或蛋白质表达显著增加且当敲除 后发现患缺血性卒中的机率增加这表明 的上调可能与缺血性事件的发生有关也从侧面表明 在缺血性卒中的重要性 激活剂在缺血性脑卒中的应用.富富马马酸酸二二甲甲酯酯和和富富马马酸酸单单甲甲酯酯 富马酸二甲酯()是由富马酸酯()衍生而来游离的富马酸酯不易被人体吸收会迅速代谢为富马酸单甲酯()和 具有抗氧化应激、抗凋亡和免疫调节等多种生物学效应达到保护组织微血管的目的同时能够通过降低炎症反应过程中炎症因子(如、和)的表达对 细胞亚群和神经胶质细胞具有免疫调节作用 如 等通过建立小鼠脑缺血模型发现 可以通过减少炎症因子减少脑水肿除此之外有研究表明它们在缺血性卒中中能够维持血脑屏障的完整性并改善神经功能的程度使用 预防性治疗能够减轻缺血期间脑水肿的形成并通过稳定内皮细胞间的紧密连接来稳定血脑屏障 同时大量证据表明 和 发挥神经保护作用是通过激活 通路达到的 当小鼠缺乏 时 和 的保护作用丧失而存在 的小鼠 和 显著减少了脑梗死的体积、脑水肿和神经缺损的程度同时抑制了神经胶质细胞的激活 等也证明在缺血性卒中的急性期和中晚期使用 进行预处理能够减轻神经胶质细胞的增生防止缺血性损伤.叔叔丁丁基基氢氢醌醌 叔丁基氢醌()是天然氧化剂化合物丁基羟基茴香醚的代谢产物被广泛应用在食品添加剂中 研究发现它能够增强 信号传导活性抗氧化应激在不同的脑损伤模型中发挥神经保护作用在大鼠的缺血再灌注模型中 等发现用 预处理能够显著减少小鼠 和 个月的皮质损伤和感觉运动缺陷 同时在内皮素 诱导的脑缺血模型中敲除小鼠的 介导的神经保护作用丧失 由此推断 是通过 途径发挥作用 而且这种特异性作用在另一项 研究中得到证实 最近有研究发现 增强 信号转导后能够降低核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白()炎症小体和下游因子、和 的表达 但值得注意的是 等通过建立小鼠大脑中动脉闭塞模型发现 损害了脑血管内皮细胞中线粒体的功能加剧缺血性卒中后的脑损伤 因而对于 在缺血性卒中的应用仍然 年 月 牡丹江医学院学报 第 卷 第 期 需要进一步的研究和探索.萝萝卜卜硫硫素素 萝卜硫素()是一种存在于甘蓝、西兰花和其他十字花科蔬菜中的异硫氰酸酯是一种典型的 激活剂 具有抗炎、抗氧化等多种生物学活性 在动物模型的研究中发现萝卜硫素对神经、肾脏、视网膜和肠道等多种组织具有保护作用对啮齿动物的研究表明萝卜硫素能够增强水通道蛋白的表达减少脑水肿也能够减少脑缺血后的梗死体积 在新生儿缺氧缺血模型中 等发现萝卜硫素可以上调 和 的表达并减少神经元凋亡和脑组织损失 在大鼠 模型中用萝卜硫素进行预处理后增加了脑微血管中 和 的表达减少了血脑屏障的破坏和神经功能的缺损 萝卜硫素介导的 通路激活诱导抗氧化酶如、和 在神经保护中发挥关键作用 最近在颈动脉闭塞的血管性认知障碍大鼠模型中发现用萝卜硫素能通过激活 和增加 的表达从而减少对大鼠的缺血性损伤并改善认知能力 为了证实该结论该作者对处于 氧糖剥夺()条件下的内皮细胞进行了体外实验他们发现如果 被敲除萝卜硫素不再能够保护内皮细胞免受 介导的损伤因此得出结论萝卜硫素通过激活 发挥神经保护作用.姜姜黄黄素素 姜黄素是从姜黄的根茎中提取出来的酚类物质在许多国家已经被广泛用作药物具有抗炎、抗氧化、抗感染等多种生物学效应 它能够通过血脑屏障高剂量下使用也几乎没有毒性但其在人体的生物利用度较低是一个主要问题 研究发现姜黄素能够诱导 的表达增强 与 的结合活性显著降低大脑中动脉闭塞大鼠的梗死面积和氧化应激水平保护神经细胞但是当/信号通路被阻断后这种作用会减弱 等人也验证了姜黄素能够通过下调 和升高减少脑/后脑水肿和神经功能障碍.低低浓浓度度的的一一氧氧化化碳碳 一氧化碳()是血红素加氧酶分解血红素时产生的一种气态分子 尽管在传统上被认为是有毒物质但研究发现低剂量的 在 模型和 模型中中能够通过介导 通路应对大脑的损害和进行性的功能缺陷来发挥神经保护作用 在 天后暴露在低浓度 的小鼠脑损伤缩小了(.)此外经过 处理 会导致 从 中解离并导致大脑中 核易位增加 启动子内 和 的结合活性 而在 基因敲除的小鼠内 的神经保护作用被消除 由此表明缺血性卒中后暴露于低浓度的 发挥神经保护作用时通过激活 达到的 除了上述化合物其他化合物也对 的转录和表达也能产生影响 例如:奥曲肽、红景天苷、槲皮素、益母草、银杏内酯、儿茶素、香豆素等 这些化合物均能够通过激活 从而发挥对缺血性卒中的神经保护作用 但这些研究目前都是基于细胞或者动物实验进行的尚且缺乏临床的研究 总结与展望 作为内源性抗氧化防御的关键组成部分已被证明主要通过减轻 相关的病理过程来保护大脑免受卒中诱导的损伤 越来越多的研究表明 激活剂在缺血性卒中模型中具有神经保护作用可能是一种治疗卒中的潜在靶点 但是尚且缺乏 特异性的药物而且这些药物激活 的确切机制仍不清楚 因而深入探索 相关的机制和药物仍然在未来需要更多的研究参考文献 .():.:.():.:.():.():.():.():.:.():.:.():.():.年 月 牡丹江医学院学报 第 卷 第 期 .:.():.():.:():.:.():.():.():.():./.():.():.():.():.:.():./.():.():./.():.():./.:():.(收稿日期:本文编辑:刘鹤瑞)(上接 页).():.():.():./().():.():.():.().():.().():.(收稿日期:本文编辑:刘鹤瑞)年 月 牡丹江医学院学报 第 卷 第 期