HMGB1在杜氏肌营养不良中的研究进展.pdf

作者单位：0 30 0 0 0太原，山西医科大学第二医院综述526脑与神经疾病杂志2 0 2 3年第31卷第8 期34 Lei B,Liu J,Yao Z,et al.NF-k B-Induced upregulation of miR-146a-5p promoted hippocampal neuronal oxidative stress andpyroptosis via TIGAR in a model of Alzheimers disease J.FrontCell Neurosci,2021,15:653881.35Gao Z,Zhang R,Jiang L,et al.Administration of miR-195 inhibitorenhances memory function through improving synaptic degradationand mitochondrial dysfunction of the hippocampal neurons in SAMP8mice J.J Alzheimers Dis,2022,85(4):1495-1509.36Kim J,Yoon H,Horie T,et al.MicroRNA-33 regulates ApoElipidation and amyloid-metabolism in the brain J.J Neurosci,2015,35(44):14717-14726.37Ansari A,Maffioletti E,Milanesi E,et al.MiR-146a and miR-18la are involved in the progression of mild cognitive impairment toAlzheimers disease J.Neurobiol Aging,2019,82:102-109.38Cao J,Huang M,Guo L,et al.MicroRNA-195 rescues ApoE4-induced cognitive deficits and lysosomal defects in Alzheimersdisease pathogenesis JJ.Mol Psychiatry,2021,26(9):4687-4701.39Yu L,Li H,Liu W,et al.MiR-485-3p serves as a biomarker andtherapeutic target of Alzheimers disease via regulating neuronal cellviability and neuroinflammation by targeting AKT3 JJ.Mol GenetGenomic Med,2021,9(1):e1548.40 Sedighi M,Baluchnejadmojarad T,Fallah S,et al.Klotho amelioratescellular infla mmation via suppression of cytokine release andupregulation of microRNAs-29a in the PBMCs of diagnosedAlzheimers disease patients J.J Mol Neurosci,2019,69(1):157-165.41 Zeng Z,Liu Y,Zheng W,et al.MicroRNA-129-5p alleviatesnerve injury and inflammatory response of Alzheimers disease viadownregulating S0X6 J.Cell Cycle,2019,18(22):3095-3110.42Gaudet AD,Fonken LK,Watkins LR,et al.MicroRNAs:roles inregulating neuroinflammation J.Neuroscientist,2018,24(3):221-245.43 Liu Q,Lei C.Neuroprotective effects of microRNAs-331-3pthrough improved cell viability and inflammatory marker expression:correlation of serum microRNAs-331-3p levels with diagnosis andseverity of Alzheimers disease J.Exp Gerontol,2021,144:111187.（收稿日期：2 0 2 2-10-2 1）HMGB1在杜氏肌营养不良中的研究进展闫德霞李满中图分类号：R746文献识别码：A文章编号：10 0 6-351X（2 0 2 3）0 8-0 52 6-0 4杜氏肌营养不良（duchenne muscular dystrophy，D M D）是X染色体上的抗肌萎缩蛋白基因（dystrophin，D y s）突变引起的，而且是隐性遗传的一种肌肉疾病。它的发病人群主要是男孩，是目前发病率较高的肌营养不良疾病。在骨骼肌水平上，由DMD基因突变引起了空间和时间上复杂的异步慢性炎症，进而导致了肌肉坏死、肌肉再生失败以及肌纤维被纤维化、脂肪化所代替等一系列复杂的疾病病理过程 2-3。近年来，高迁移率族蛋白B1（h i g h mo b i l i t y g r o u p b o x 1，HMCB1）在DMD中骨骼肌的慢性炎症中发挥的重要作用被逐渐发现 4。据一些研究指出，HMGB1与相关抗体结合或者基金项目：山西省自然科学研究面上项目（2 0 2 2 0 30 2 12 110 38）通信作者：李满，Email：i c e f o x 9999 16 3.c o m其自身氧化还原异构体均能够为DMD的抗炎治疗提供新的见解，这提示我们HMCB1可能在杜氏肌营养不良骨骼肌失调的慢性炎症机制中扮演着非常重要的角色。本综述将重点阐述HMGB1在DMD骨骼肌慢性炎症反应中的作用一、HMGB1的结构和功能HMCB1是一种高度保守的核蛋白。由于其在电泳中的自身特性而被命名为“高迁移率组”5-6 。人类HMCB1蛋白是由2 15个氨基酸残基组成的，它们构成了两个连续的DNA结合域（HMGA盒和HMGB盒）一个负带电的C末端酸性尾和一个短但功能重要的N端区域7-8 。其中两个HMG盒在结构上有三个排列成“L”形的螺旋和两个环 9，这种结构模式在所有HMCB结构域蛋白质上保持一致，因此，HMCB1蛋白在物种间是高度保守的。HMCB1是与位置相关的一种多功能蛋白。在细胞核内527脑与神经疾病杂志2023年第31卷第8 期参与调节转录、复制等功能，来维持稳态细胞功能，或者转移到细胞质来调节细胞内信号传导，最终通过主动或被动不同的方式分泌到细胞外，作为典型的内源性危险信号或损伤相关分子模式（death-associated molecularpatterns,DAMP）或警报素发挥促进炎症、趋化因子分泌等多种生物活性 1-12 。二、HMGB1的胞外活性HMGB1的多功能活性归功于其与特定的细胞表面受体结合。当类似Toll样受体（toll-likereceptor，T LR）、糖基化终产物受体(advanced glycation end product receptors，R A G E)与HMGB1结合后，激活了先天免疫细胞（如巨噬细胞等），从而进一步启动核因子-kB（n u c l e a r f a c t o r k a p p a-B，NF-kB）等系列促炎信号通路，并释放相关促炎细胞因子、趋化因子等，形成了炎症级联反应 13-15。此外，HMGB1的多功能活性也和其自身氧化还原状态密切相关。HMGB1蛋白的半胱氨酸残基C23、C45和C106对氧化还原是非常敏感的，当他们处于不同的氧化还原状态下，可以有不同的生物学功能：HMCB1完全还原型（fully reducedHMGB1，f r H M CB1），它可以与趋化因子配体12（c-x-cchemokineligand12，CXCL12）形成复合物，此后与其受体CXCR4（c-x-c c h e mo k i n e r e c e p t o r 4）相互作用,发挥趋化因子的作用 16 ;HMGB1二硫键型(disulfideHMGB1，d s H M G B1），与Toll样受体4（toll-likereceptor-4,TLR4）结合后产生促炎细胞因子，加重炎症作用；HMGB1完全氧化型（fullyoxidizedHMGBI，o x H M G B1），失去了已有的趋化因子或者促炎因子活性17 ，可能参与了炎症反应的晚期过程，与消退/再生阶段有关 18。O三、HMGB1及其受体与DMD1.HMGB1与DMD骨骼肌慢性炎症持续反复性的炎症会加剧DMD的疾病病程进展。DMD蛋白缺乏的骨骼肌肌纤维在收缩的时候会产生严重的损伤，逐渐导致骨骼肌肌纤维坏死与再生的循环，进而形成慢性炎症。在这种情况下，抗炎细胞因子和趋化因子在DMD相关的慢性肌肉炎症中就发挥着多样化的重要作用。HMGB1蛋白通过从DMD蛋白破坏的肌纤维中释放出来，聚集更多的中性粒细胞并释放其趋化、促炎细胞因子，在骨髓层面上调控巨噬细胞（macrophages，M Ps）及其表型，在DMD骨骼肌慢性炎症和晚期纤维化进程中都起相关作用 19-2 1。MPs具有两种异质表型，经典激活的M1表型在促炎阶段起主要作用，其产生促炎细胞因子，如肿瘤坏死因子-（t u m o r n e c r o s i sfactor-，T NF-）和白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）等，交替激活的M2表型在抗炎阶段表达丰富，产生转化生长因子1（t r a n s f o r mi n g g r o w t h f a c t o r-1，T G F-1）和纤连蛋白 2 。因为HMGB1从肌营养不良肌肉中的释放表现为异步损害，因此导致DMD的肌肉中M1表型和M2表型是共存状态 2 3，这就打破了M1/M2巨噬细胞的动态肌肉稳态，造成了DMD患者和MDX小鼠（一种具有导致DMD样表型的基因突变的小鼠模型）的骨骼肌中慢性炎症持续存在以及TCF-1 的表达增加的病理表现 2 4。而TGF-1 的增高会进一步导致过度细胞外基质（extracellularmatrix，ECM）沉积和骨骼肌纤维化 2 5。2.TLRs受体与DMD骨骼肌慢性炎症Toll样受体家族（toll-likereceptors，T LR s）是一种能识别多种信号的跨膜受体 2 6 。HMGB1/TLRs轴在mdx小鼠实验中表明，当mdx小鼠缺乏TLR2/4受体后，营养不良肌肉明显减少、肌肉的力量明显增强；而且能使mdx小鼠肌肉中的MPs向抗炎型转换，表现为更少的肌肉损伤、更多的再生肌纤维和减轻骨骼肌纤维化程度。此外，在mdx小鼠中使用HMGB1抑制剂甘草甜素（一种内源性TLR4配体）治疗产生了与TLR4基因消融相似的益处，有研究表明，TLR4和先天免疫系统是DMD 病理生理学中的重要参与者 2 7 。HMGB1蛋白与MPs表面的TLR4结合，后续可以激活T淋巴细胞，最终决定炎症改变和肌肉退化 2 8 。这表明HMGB1/TLRs轴在肌营养不良症的骨骼肌慢性炎症中发挥着关键的促炎作用 16,2 7,2 9-30 四、HMGB1不同氧化还原状态与DMDVillanueva等 31 发现HMGB1可以作为肌营养不良症中氧化应激和炎症之间的功能联系，它的氧化还原亚型之间的平衡可以决定DMD的骨骼肌是处于发炎状态还是再生状态。通过利用mdxHMGB1mKO（一种HMCB1缺失模型