HIF-1α对颌骨改建机制的研究进展.pdf

综 述H I F-1 对颌骨改建机制的研究进展*杨仕鹤1 综述,钟良军2 审校(1.杭州师范大学口腔医学院,浙江 杭州 3 1 0 0 2 1;2.杭州师范大学附属医院口腔科,浙江 杭州 3 1 0 0 2 1)摘 要 牙周炎是一种常见的危害人类口腔健康的疾病,作为一种慢性感染性疾病,主要表现为牙周袋的形成和牙槽骨的丧失。低氧诱导因子-1(h y p o x i a i n d u c i b l e f a c t o r-1,H I F-1)作为最主要的低氧应答因子,与众多疾病密切相关。近年来,越来越多的研究证实H I F-1 与口腔疾病密切相关。本文将对H I F-1 与颌骨改建之间的研究现状进行综述。关键词 低氧诱导因子-1;骨改建;破骨细胞;骨形成D O I:1 0.3 9 6 9/j.i s s n.1 0 0 9-5 5 1 9.2 0 2 3.2 5.0 0 1文章编号:1 0 0 9-5 5 1 9(2 0 2 3)2 5-0 0 0 1-0 4文献标识码:A 牙周炎是一种慢性感染性疾病,主要表现为牙周袋的形成和牙槽骨的丧失,对人类口腔健康有着极大的危害。由于慢性的组织感染,引起免疫通路的持续激活,从而导致促炎症细胞因子和相关信号分子的产生,引发牙周炎症和牙周组织破坏,最终导致牙齿脱落。1低氧诱导因子-1(h y p o x i a i n d u c i b l e f a c t o r-1,H I F-1)作为主要的低氧应答因子之一,研究发现,H I F-1 能够在特异性缺氧状态下发挥活性,广泛存在于哺乳动物的细胞中,并参与多条细胞通路。近年来发现,H I F-1 与口腔疾病的发生发展存在重大联系,本文将围绕着H I F-1 与颌骨改建之间的联系和研究现状进行综述,阐述H I F-1 对颌骨改建机制研究的相关进展。1 低氧诱导因子-1 H I F-1是哺乳动物细胞中广泛存在的一种序列,它作为缺氧诱导过程中的关键调控因子,在缺氧反应和调节免疫反应中起到了至关重要的作用。H I F-1是一种异二聚体转录因子,主要由H I F-1 和H I F-1两个亚基组成。由于H I F-1 对于氧的高度敏感性,缺氧诱导的基因表达很大程度上依赖于H I F-1。许多研究表明,H I F-1 是具有转录活性的核蛋白,在炎症发展、血管形成、缺氧适应、肿瘤生长以及骨改建中都起着重要作用。22 H I F-1 在颌骨改建中的作用2.1 H I F-1 对V E G F的作用 血管内皮生长因子(v a s c u l a r e n d o t h e l i a l g r o w t h f a c t o r,V E G F)是H I F-1 下游的转录因子,在血管生成中起着重要作用。在颌骨的发育和再生过程中,血管生成和颌骨形成有着密不可分的关联。相关研究表明,H I F-1 通过影响V E G F的转录及表达,从而参与缺氧诱导成骨分化。T a n g等在小鼠模型中得到了相似的结论,并且发现在H I F-1 -C KO的小鼠下颌骨中,骨小梁的厚度减少,骨小梁之间的空间变小,血管的数量明显减少,在C KO小鼠的颌骨硬组织中心出现了一个很大的骨髓空腔,证明在缺乏H I F-1 后,V E G F的转录及表达降低,从而导致血管生成和骨质生成减少。3骨是一种高度血管化的组织,骨的修复和再生的进展与血管在生长过程中的进展密切相关。E l i s a发现颌骨和软骨的发育中,H I F-1 起到了至关重要的作用,通过激活V E G F,影响着软骨细胞的增殖和分化,对骨的形成产生重大作用。W a n g等通过遗传性破坏H I F-1 的表达,研究H I F途径在骨架发育过程中对血管生成-骨化耦合的作用,并证实H I F-1 及V E G F是血管生成-骨质生成耦合的关键调节因素,影响着颌骨的发育和再生。C h a o等在研究中也有相似的结论,认为H I F-1 是血管生成与颌骨形成的关键因素,调控着V E G F和其他血管生成因子,也有可能影响骨髓干细胞的增殖和分化。Z h a n g等对人类脊髓间充质干细胞的体外实验中发现,H I F-1 的表达能驱动V E G F,影响间充质干细胞的增殖、迁移,促进血管生成和颌骨的再生,这一过程可能是骨再生的基本机制之一,对骨折的愈合有着重大意义。也有研究表示,成骨细胞特异性转录因子(O s t e o b l a s t-s p e c i f i c t r a n s c r i p t i o n f a c t o r O s t e r i x,O s x)和H I F-1 共同作用激活V E G F,H I F-1 提高了成骨细胞中V E G F的水平,从而促进血管生成和骨质生成。在缺氧条件下,H I F-1 也能通过RUN X 2途径影响V E G F,从而在P D L S C s的成骨分化在起到重要作用。因此,H I F-1 通过调控下游因子V E G F的表达,影响骨髓干细胞分化、血管生成-骨耦合等过程,从而影响颌骨的形成与改建。2.2 H I F-1 通过Wn t信号通路对颌骨改建的影响 C h e n等的研究证明了,O s x与H I F-1 的协同作用,通过Wn t信号通路,对成骨细胞产生影响。P e n g等在治疗小鼠骨质疏松的模型中发现,经过DMOG1现代医药卫生2 0 2 3年7月第3 9卷增刊1 J M o d M e d H e a l t h,J u l y 2 0 2 3,V o l.3 9,S u p p l 1*基金项目:国家自然科学基金面上项目(8 1 5 7 0 9 8 9);杭州市卫生科技计划重大项目(Z 2 0 2 0 0 0 4 6)。通信作者,E-m a i l:z y m d x x 1 6 3.c o m。处理后的小鼠,Wn t/-c a t e n i n信号和H I F-1 的表达都有所提升相对于对照组,证明了H I F-1 激活了Wn t/-c a t e n i n信号通路,从而增强血管生成-骨化耦合的作用。一些研究还表示,Wn t/-c a t e n i n信号通路在矿物组织发育和再生中具有双重作用,H I F-1 通过该信号通路能够影响人牙周膜细胞(h u m a n p e r i-o d o n t a l l i g a m e n t c e l l s,H P D L C s)的增殖和成骨分化作用。由此可见,H I F-1 通过Wn t信号通路能够影响颌骨改建,可能通过Wn t信号通路影响V E G F的表达,从而增强血管生成-骨化耦合的过程。2.3 H I F-1 通过AMP K通路对颌骨改建的影响 腺苷酸激活蛋白激酶(A d e n o s i n e 5 -m o n o p h o s p h a t e(AMP)-a c t i v a t e d p r o t e i n k i n a s e,AMP K)是一种异三聚体激酶,通过与AMP结合激化后,削弱消耗AT P的代谢过程。AMP K通过调节糖酵解和脂肪酸氧化的过程,对体内和体外的血管生成起到至关重要的作用。L i等的研究表明,在缺氧环境中,H I F-1 通过激活AMP K的表达,促进血管生成,从而抑制颌骨的吸收。T a n g等在小鼠模型中发现,在1 0-w k-o l d C KO的小鼠的下颌骨中AMP K的表达明显减少,从而抑制了骨髓单核细胞(b o n e m a r r o w-d e r i v e d m a c r o p h a-g e s,BMM s)的分化,抑制骨的形成,表明了H I F-1 缺失在缺氧环境下,通过抑制AMP K的表达从而减缓骨细胞的生成。3一些研究发现AMP K的激活,能够促进软骨细胞的自噬。在对软骨细胞进行实验中发现,AMP K的激活依赖于H I F-1,因此H I F-1 通过该通路影响软骨的形成。2.4 H I F-1 对M S C s的影响 有研究证实,H I F-1 促 进 了 间 充 质 干 细 胞(m e s e n c h y m a l s t e m c e l l s,M S C s)的增殖、迁移和生存,但抑制了M S C s向骨生成和脂肪生成的分化作用。H I F-1 已被证实可以通过增强TW I S T的表达来调节M S C s的增殖,TW I S T的表 达 降 低 了E 2 A-p 2 1途 径 的 调 节,从 而 增 加 了M S C s的增殖。H I F-1 通过降低RUN X 2和P P A R-2的表达来抑制M S C s的骨质增生和脂肪增生分化。在Z h o u等对骨衍生支架的研究中发现,H I F-1 通过E R K 1/2和p 3 8途径参与了缺氧诱导情况下,骨生成和血管生成的基因表达,影响骨髓间充质细胞(b o n e m e s e n c h y m a l s t e m c e l l s,M S C s)的增殖和分化。L i等在研究牙周炎模型大鼠的RUN X 2 和 MDM 2 1表达情况中发现,低氧环境下,与 H I F-1 密切相关的RUN X 2 和 MDM 2 1表达量明显高于正常组。在0.0 1 0 p p m的缺氧环 境下,表达量 达到 峰 值。说 明 在H I F-1 的表达下,RUN X 2 和 MDM 2 1的表达增高,促进骨髓间充质细胞的生长和分化,促进骨的形成。L i u等在间充质干细胞的体外实验中证明,在缺氧环境下H I F-1 高表达,诱导了m i R-1 2 6的表达,促进M S C s的增殖,血管形成和迁移,促进骨折的愈合。在对m i R-1 2 6、m i R-8 5 5-5 p、m i R-1 4 6 b、m i R-2 2 3和m i R-4 5 1的数据分析中,验证了m i R-1 2 6对细胞的增殖,血管生成和迁移有着积极的影响。4最近的一些研究发现,在正畸力量的牵引下,H I F-1 参与了M S C s的成骨分化过程,对局部牙槽骨产生重塑作用。因此,H I F-1 对颌骨的重塑及改建,可能与M S C s的成骨分化过程有着密不可分的关系。2.5 H I F-1 通过N F-B信号通路影响巨噬细胞极化 M 1型巨噬细胞会被牙周组织中的微生物激活,持续产生炎症细胞因子,例如白细胞介素-6(I L-6)、单核细胞趋化蛋白-1(MC P-1)等,促进牙槽骨的吸收,因此被认为是牙周炎和相关组织损伤的主要驱动因素。M 1型巨噬细胞转化为M 2型巨噬细胞,能促进白细胞介素-1 0(I L-1 0)、组织生长因子-(T G F-)等,促进胶原蛋白的沉积,防止牙槽骨的吸收。C h e n等在牙周炎 小 鼠 模 型 试 验 中 发 现,通 过H I F-1-激 活 剂DMOG(D i m e t h y l o x a l l y l G l y c i n e)增强H I F-1 的表达后,通过抑制N F-B信号通路的激活,抑制M 1型巨噬细胞的极化,增加M 2与M 1型巨噬细胞的比例,抑制小鼠牙周炎模型中,牙槽骨的丧失。1P a t r i c k等在大肠杆菌的实验中也证实,H I F-1 的表达能够影响巨噬细胞的自噬作用和抗菌活性,从而影响颌骨的发育和再生。在H i r a i等的研究中也发现,在使 用DMOG后,通过该信号通路的激活,能够明显抑制小鼠根尖周牙槽骨的吸收。证实了H I F-1 的激活能够抑制根尖周的炎症和牙槽骨的丧失。他们的基因表达分析也表明了,H I F-1 确实通过N F-B信号通路影响相关炎症因子的表达。因此,H I F-1 通过该途径影响炎症因子的表达,从而调控牙槽骨的骨质吸收和再生。2.6 H I F-1 通过R ANK通路影响破骨细胞分化 破骨细胞(b o n e-r e s o r b i n g c e l l s)是骨组织的组成成分之一,行使骨吸收的功能,在颌骨的发育和形成中