ARID蛋白家族在胃癌发生和进展中作用的研究进展.pdf

151国际消化病杂志 2023 年 6 月 25 日第 43 卷第 3 期 Int J Dig Dis，June 25，2023，Vol.43，No.3 综述 ARID 蛋白家族在胃癌发生和进展中作用的研究进展刘美强 秦 涛 岳 麓【摘要】富含 AT 的相互作用结构域（ARID）蛋白家族由 7 个亚家族共 15 个成员组成。ARID 蛋白家族成员具有调控基因转录、参与细胞增殖和分化的能力。越来越多的证据表明，ARID 蛋白家族成员可通过调控磷脂酰肌醇-3 激酶/蛋白激酶 B（PI3K/AKT）信号通路或 miRNA 参与胃癌细胞的增殖、侵袭、迁移和凋亡，应用 PI3K、AKT 抑制剂等可以改善 ARID1A、ARID1B 和 ARID2 突变或缺失患者的预后。因此，ARID 可能可以作为胃癌诊断和治疗的新靶点。该文综述了 ARID蛋白家族在胃癌发生和进展中作用的研究进展，以期为胃癌的诊断、靶向治疗及预后提供参考。【关键词】富含 AT 的相互作用结构域；胃癌；磷脂酰肌醇-3 激酶；蛋白激酶B；程序性死亡受体配体 1；免疫治疗DOI:10.3969/j.issn.1673-534X.2023.03.004作者单位：266071 南京医科大学青岛临床医学院 青岛市市立医院肿瘤科通信作者：岳麓，Email:lu_富含 AT 的相互作用结构域（ARID）蛋白家族是由 15 个成员组成的超家族，根据每个成员氨基酸序列的相似程度，可分为 7 个亚家族；每个成员均含有 1 个 DNA 结合域，该结合域可与富含AT 的 DNA 元件相互作用，故将该结构域命名为ARID1。研究发现，ARID 蛋白家族与胃癌的预后相关，如 ARID1A 表达缺失的胃癌患者生存期较短2。本文综述了 ARID 蛋白家族成员在胃癌组织中的表达及临床意义，以期为胃癌的诊断、靶向治疗及预后提供新的思路。1 ARID 蛋白家族的结构和功能ARID 蛋白家族成员因各自特有的结构域，可发挥不同的生物学功能。根据与 DNA 片段中富含AT 序列的特异性结合程度，可将 ARID 蛋白家族成员进一步分为 AT 序列特异性和非特异性结合亚家族，其中 ARID3 和 ARID5 亚家族属于 AT 序列特异性结合亚家族，其余属于 AT 序列非特异性结合亚家族1。ARID1A、ARID1B 和 ARID2 是染色质重塑复合体 SWI/SNF 的重要亚基，可利用该复合体水解 ATP 后释放的能量进而调节基因转录3。ARID1A、ARID1B 和 ARID2 在胃癌组织中具有较高的突变率，可发挥抑癌基因的作用4。赖氨酸特异性脱甲基酶（KDM5AD）家族成员包括 ARID、Jumonji N、Jumonji C、PHD 和 C5HC2-ZF 锌指结构域等，均为组蛋白去甲基化酶5。JARID2 是多梳抑制复合体-2（PRC2）的辅助成分，PCR2 可以通过凝聚 DNA 以减少对抑癌基因启动子内转录起始位点的访问，阻止抑癌基因转录，从而促进肿瘤的发生和进展6-7。2 ARID 蛋白家族在胃癌组织中的表达及临床意义2.1 ARID1A、ARID1B 和 ARID2ARID1A、ARID1B 和 ARID2 是 SWI/SNF 的 重要亚基，具有调控细胞增殖、抑制恶变形成等重要作用。Zhu 等8的研究发现，胃癌组织中 ARID1A的表达水平显著低于正常胃黏膜组织和癌旁组织，其表达缺失与肿瘤大小、淋巴结转移和分化程度密切相关，并且 ARID1A 阴性患者的总生存期显著低于 ARID1A 阳性患者，这提示 ARID1A 表达缺失是胃癌患者预后不良的危险因素。Kim 等9的研究发现，胃癌患者中 ARID1A 表达缺失与进展期胃癌及淋巴结转移显著相关。Yang 等2的研究纳入了 3 183 例胃癌患者，结果发现 ARID1A 表达缺失患者的总生存期较低。Abe 等10采用免疫组织化学法对 857 例胃癌患者进行分析，结果发现 EB病毒阳性患者和错配修复蛋白 1 阴性患者 ARID1A的突变率均较高。一项对 273 例进展期胃癌患者组152国际消化病杂志 2023 年 6 月 25 日第 43 卷第 3 期 Int J Dig Dis，June 25，2023，Vol.43，No.3织标本的研究发现，ARID1A 表达缺失与程序性死亡受体配体 1（PD-L1）阳性表达呈显著正相关11。癌症基因组图谱（TCGA）数据库显示，52%的胃癌患者至少有 1 个 SWI/SNF 亚基突变，包括 ARID1A（27%）、ARID1B（8%）和 ARID2（9%）等3,12。以上研究表明，作为 SWI/SNF 的重要亚基，ARID1A、ARID1B 和 ARID2 突变可同时存在于胃癌患者，ARID1A 表 达 缺 失 与 肿 瘤 大 小、淋 巴 结 转 移 和分化程度相关，且与 PD-L1 阳性表达呈正相关；ARID1A 表达缺失患者的预后更差，总生存期更短。2.2 KDM5 亚家族KDM5 亚家族是一类组蛋白去甲基化酶，可参与基因的表观遗传调控过程，敲除编码 KDM5酶（包括 KDM5A 和 KDM5B）的基因或使用 KDM5酶抑制剂，可以激活干扰素信号通路，增强机体免疫应答。Zeng 等13的研究发现，与正常胃黏膜组织比较，胃癌组织中 KDM5A mRNA 及其蛋白水平均显著升高。另有研究发现，胃癌组织中 KDM5B的表达水平高于正常胃黏膜组织，且其表达水平与肿瘤浸润深度、TNM 分期均显著相关14。此外，研究表明胃癌组织中 KDM5C mRNA 及其蛋白水平均显著高于癌旁正常组织，并且 KDM5C 过表达的胃癌细胞中 p53 的表达水平较低15。以上研究均表明，胃癌组织中 KDM5 表达上调，且其表达水平与胃癌的发生和进展密切相关。3 ARID 蛋白家族在胃癌发生和进展中的作用机制3.1 磷脂酰肌醇-3 激酶/蛋白激酶 B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路磷脂酰肌醇-3 激酶/蛋白激酶 B（PI3K/AKT）信号通路与胃癌的发生有关，该信号通路可以调控细胞周期进展和血管形成，从而促进胃癌细胞的侵袭和迁移16。一项体外实验结果显示，在胃癌细胞中敲低 ARID1A 后，PD-L1 表达水平升高；经 PI3K 抑制剂 LY294002 处理后，PD-L1 mRNA 及其蛋白水平均降低，这提示 ARID1A 表达缺失通过 PI3K/AKT 信号通路调控胃癌细胞中 PD-L1 的表达水平11。另有研究发现，ARID1A 表达缺失导致哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路激活，从而促进胃癌细胞的侵袭和迁移17。幽门螺杆菌毒力因子 CagA 可以通过 PI3K/AKT-Sp1 信号通路诱导 KDM5A 表达，而上调 KDM5A 表达后可显著促进 Cyclin D1 转录，从而导致胃上皮细胞恶性转化；使用特异性小干扰 RNA 敲除内源性 KDM5A后，在体外主要抑制胃癌细胞增殖，在体内主要抑制胃癌进展；因此，CagA-PI3K/AKT-Sp1-KDM5A-Cyclin D1 信号通路可能是胃上皮细胞恶性转化和胃癌发生的新机制18。KDM5B 同样可以通过PIK3/AKT信号通路调控胃癌细胞的侵袭和迁移14。另有研究发现，ARID1A 可以通过 HIC1 结构域抑制 PI3K 和 AKT 磷 酸 化，这 提 示 ARID1A 表 达 缺失可通过 PI3K/AKT 信号通路促进胃癌进展19。以 上 研 究 结 果 表 明，ARID 蛋 白 家 族 可 能 通 过PI3K/AKT 信号通路调控胃癌的发生和进展。3.2 miRNAmiRNA 是一种转录后抑制基因表达的非编码小 RNA，其在胃癌的发生和进展过程中发挥重要作用20-21。研究显示，miR-223-3p、miR-7641 可通过抑制 ARID1A 表达，促进胃癌细胞的增殖和侵 袭22-23。胃癌组织中 ARID4A 基因突变率显著高于肝细胞癌组织，且可发挥抑癌基因的作用；miR-376c 通过靶向 ARID4A 可增强胃癌细胞的增殖、侵袭和迁移能力24。此外，miR-486-5p 通过直接靶向 KDM5B 在胃癌中发挥抑癌作用25。miR-4661-5p 是 KDM5D 的上游调控因子，其表达下调可导致 KDM5D 的表达水平升高，使甲流氨基-tRNA合成酶 2（Mars2）的表达水平降低，从而降低胃癌细胞的恶性程度26。因此，miRNA 可通过调控ARID 蛋白家族表达水平而影响胃癌细胞的增殖、侵袭和迁移能力，进而影响胃癌的发生和进展。4 ARID 蛋白家族在胃癌生物治疗中的意义Huang 等4的研究表明，胃癌组织中 ARID1A的突变率较高，并且可以通过调控 PI3K/AKT 信号通路促进胃癌进展。研究表明，使用 AKT 抑制剂GSK690693 分别处理 ARID1A 表达缺失及未发生突变的胃癌细胞后发现，ARID1A 表达缺失的细胞的凋亡率显著升高；在常规化学治疗的基础上加用GSK690693，可使 ARID1A 表达缺失的胃癌细胞的存活率显著降低；因此，根据胃癌组织中 ARID1A的表达水平选择 AKT 抑制剂，可以改善胃癌患者的预后27。Yang 等28的研究表明，PI3K 抑制剂BKM120 和聚 ADP 核糖聚合酶（PARP）抑制剂奥拉帕尼可有效抑制 ARID1A 表达缺失的胃癌细胞的增殖和迁移能力，并使胃癌细胞的凋亡率升高。Botta 等29的研究纳入了 9 例伴有 SWI/SNF 基因突变的转移性胰腺癌患者，均接受免疫检查点抑制153国际消化病杂志 2023 年 6 月 25 日第 43 卷第 3 期 Int J Dig Dis，June 25，2023，Vol.43，No.3剂（ICI）治疗，其中 7 例为 ARID1A 突变，2 例为ARID1B 突变；结果显示有 8 例患者达到客观缓解，其中 2 例痊愈，生存期分别为 33 个月和 36 个月；9 例 SWI/SNF 基因突变患者的中位无进展生存期和总生存期分别为 9 个月和 15 个月，而该研究纳入的 4 例同样接受 ICI 治疗、但无 SWI/SNF 基因突变者的中位无进展生存期为 2 个月，总生存期为 9 个月。Chen 等30的研究发现，在 48 045 例不同肿瘤的组织标本中 KDM5C 的突变率为 2.1%；KDM5C突变者的总生存期短于无 KDM5C 突变者，但接受ICI 治疗后，KDM5C 突变者的总生存期显著长于无 KDM5C 突变者。以上结果提示，AKT 抑制剂和ICI 应用于 ARID 突变的胃癌患者具有较好的疗效，可促进胃癌细胞凋亡，并抑制其增殖和迁移，从而延长患者的总生存期。5 小结和展望综 上 所 述，ARID1A、ARID1B 和 ARID2 是SWI/SNF的重要亚基，在胃癌组织中的突变率较高，具有抑癌基因的作用，且与胃癌的预后不良有关；其通过调控 PI3K/AKT 信号通路或 miRNA 参与胃癌细胞的增殖、侵袭、迁移和凋亡。应用 PI3K、AKT 抑制剂和 ICI 可以促进胃癌细胞凋亡，从而改善 ARID 突变患者的预后。尽管 ARID 蛋白家族在胃癌的发生和进展过程中具有重要作用，可能可以作为胃癌诊断和治疗的新靶点，但以下问题仍有待深入探究：首先，目前有关 ARID 蛋白家族在胃癌患者中的表达水平及其与预后关系的报道多为小样本研究，今后需开展多中心、大样本的研究以明确其在胃癌发生和进展中的作用机制；其次，有关 ARID 蛋白家族的结构及其参与调控的信号通路之间的相互作用已有较多报道，应进一步探究其表观遗传学调控机制，以期为胃癌患者提供基因水平上的分子诊断和治疗思路；最后，目前尚缺少基于 ARID 蛋白家族的靶向治疗方法和药物。因此，对 ARID 蛋白家族在胃癌发生和进展过程中的作用和机制进行深入探究，对于胃癌诊断、靶向治疗及改善预后具有重要意义。参 考 文 献1 Patsialou A,Wilsker D,Moran E.DNA-binding prop