OPRL1基因与疼痛及精神心理疾病的研究进展.pdf

综 述O P R L 1基因与疼痛及精神心理疾病的研究进展*何 龙1,2 综述,毕晓姣3,刘金同1,胡 蕾3 审校1.山东大学齐鲁医学院,山东 济南 2 5 0 0 1 4;2.山东省精神卫生中心(山东大学附属精神卫生中心)临床心理二科,山东 济南 2 5 0 0 1 4;3.中国人民解放军3 2 1 2 6部队,辽宁 沈阳 1 1 0 1 1 3 摘 要 O P R L 1基因编码孤啡肽受体(NO P),而NO P及其内源性配体孤啡肽(N/O F Q)作为内啡肽系统的重要一员,可调节多种生物学功能和神经行为,这些功能与疼痛及抑郁障碍、精神活性物质所致障碍、应激相关障碍等精神心理疾病密切相关。该文就O P R L 1基因与疼痛及精神心理疾病之间的研究进展进行综述。关键词 O P R L 1;疼痛;精神心理疾病;综述D O I:1 0.3 9 6 9/j.i s s n.1 0 0 9-5 5 1 9.2 0 2 3.1 7.0 2 3中图法分类号:R 7 4 9.9 9文章编号:1 0 0 9-5 5 1 9(2 0 2 3)1 7-2 9 9 1-0 5文献标识码:AR e s e a r c h p r o g r e s s o f O P R L 1 g e n e i n p a i n a n d m e n t a l d i s o r d e r s*HE L o n g1,2,B I X i a o j i a o3,L I U J i n t o n g1,HU L e i31.C h e e l o o C o l l e g e o f M e d i c i n e,S h a n d o n g U n i v e r s i t y,J i n a n,S h a n d o n g 2 5 0 0 1 4,C h i n a;2.T h e 3 2 1 2 6 A r m y o f t h e P L A,S h e n y a n g,L i a o n i n g 1 1 0 1 1 3,C h i n a;3.D e p a r t m e n t o f C l i n i c a l P s y c h o l o g y,S h a n d o n g M e n t a l H e a l t h C e n t e r(M e n t a l H e a l t h C e n t e r A f f i l i a t e d o f S h a n d o n g U n i v e r s i t y),J i n a n,S h a n d o n g 2 5 0 0 1 4,C h i n aA b s t r a c t T h e O P R L 1 g e n e e n c o d e s t h e n o c i c e p t i n o p i o i d p e p t i d e(NO P)r e c e p t o r,w h i l e t h e NO P a n d i t s e n d o g e n o u s l i g a n d n o c i c e p t i n/o r p h a n i n F Q(N/O F Q),a s a n i m p o r t a n t m e m b e r o f t h e e n d o c a n n a b i n o i d s y s-t e m,c a n r e g u l a t e a v a r i e t y o f b i o l o g i c a l f u n c t i o n s a n d n e u r o l o g i c a l b e h a v i o r s,w h i c h a r e c l o s e l y r e l a t e d t o p a i n a n d p s y c h i a t r i c d i s o r d e r s s u c h a s d e p r e s s i v e d i s o r d e r s,p s y c h o a c t i v e s u b s t a n c e-i n d u c e d d i s o r d e r s,a n d s t r e s s-r e-l a t e d d i s o r d e r s.T h i s p a p e r r e v i e w s t h e r e s e a r c h p r o g r e s s o n t h e r e l a t i o n s h i p o f O P R L 1 g e n e w i t h p a i n a n d p s y c h o s o m a t i c d i s o r d e r s.K e y w o r d s O P R L 1;P a i n;M e n t a l d i s o r d e r s;R e v i e w O P R L 1基因编码孤啡肽受体(NO P),该受体又名阿片受体样受体1(O R L-1),其内源性配体称为痛敏肽或孤啡肽(N/O F Q)1,同属于内啡肽系统。该系统由内源性肽类物质、阿片受体和内啡肽神经元共同组成2,其中阿片受体有-阿片受体、-阿片受体和-阿片受体及NO P 4个亚型,其对应的4种内源性肽类物质作为配体(内啡肽、强啡肽、脑啡肽和孤啡肽),它们通过和靶细胞膜上的阿片受体结合后产生作用,具有参与疼痛调节、情绪反应、免疫功能、进食、心血管和呼吸控制等功能3-4。其中,由O P R L 1基因编码的NO P受体及其配体N/O F Q近年来已成为疼痛及精神心理疾病领域的研究热点,在疼痛的调节、焦虑、抑郁、学习和记忆、药物依赖和成瘾及运动等方面有重要作用。下面就O P R L 1基因与疼痛及精神心理疾病之间的相关研究进展进行综述,以期为后续更全面、更深入地研究该基因提供思路。1 O P R L 1基因的结构与功能1.1 O P R L 1基因的结构 O P R L 1基因位于人类染色体2 0 q 1 3.3 3,包含2 0 5 5 2个碱基对,共有5个外显子,4个内含子。该基因在人类和大鼠、黑猩猩中碱基序列同源性较高。有研究显示,人与大鼠的O P R L 1基因的同源性可达9 2%2,与黑猩猩的O P R L 1基因的同源性为9 8.8%1 0 0.0%。但该基因的表达水平在人类与黑猩猩之间存在显著差异,人类O P R L 1基因的表达是黑猩猩的23倍5。1.2 O P R L 1基 因 的 功 能 O P R L 1基 因 可 编 码NO P受体,是一种7次跨膜的G蛋白偶联受体。当NO P受体-配体复合物形成后,其在细胞膜内一方面可以作为腺苷酸环化酶的抑制因素,间接阻断钠离子内流,减弱受刺激后产生的电位;另一方面可使目标1992现代医药卫生2 0 2 3年9月第3 9卷第1 7期 J M o d M e d H e a l t h,S e p t e m b e r 2 0 2 3,V o l.3 9,N o.1 7*基金项目:山东省中西医结合抑郁防治项目(Y XH 2 0 1 9 Z X Y 0 0 6)。通信作者,E-m a i l:h u l e i 6 1 61 6 3.c o m。细胞的钾离子外流增加、钙离子内流减少,从而降低细胞敏感性,最终使目标细胞生物学功能降低1。该受体主要表达于大脑、睾丸等1 4种组织,在神经系统广泛表达,尤其是多表达于伏隔核、杏仁核、终纹床核、扣带回皮层、脚间核、海马、缰核、中缝背核、导水管周围灰质、中脑腹侧被盖区,以及脊髓的背角和腹角6。O P R L 1基因在中枢神经系统不同位置的高度表达与疼痛及多种精神心理疾病的关系如下:前扣带回皮层、中脑导水管周围灰质、延髓头端腹内侧区及背根神经节与疼痛的调控相关;中缝背核及杏仁核参与抑郁障碍的发生;杏仁核、伏隔核及中脑腹侧被盖区参与精神活性物质所致障碍;杏仁核与应激相关障碍相关;孤独谱系障碍、阿尔茨海默病等其他精神心理疾病 中NO P受 体 发 挥 作 用 的 脑 区 有 待 进 一 步研究。2 O P R L 1基因与疼痛相关疾病的研究2.1 NO P受体在疼痛调节中的功能 O P R L 1基因编码NO P受体,其在导水管周围灰质、丘脑核、躯体感应皮质、延髓头端腹内侧区及臂侧旁核等疼痛相关区域 均 高 度 表 达,在 脊 髓 及 背 根 神 经 节 也 高 度 表达7。目前研究结果显示,NO P受体在不同部位的表达对疼痛的调节作用不同:在动物行为学试验中证实,在导水管周围灰质局部注射N/O F Q可以显著诱发大鼠对触摸痛的痛敏反应8;在导水管周围灰质和延髓头端腹内侧区内局部注射还能直接阻断由吗啡诱导的大鼠镇痛效应9。此外,有研究结果显示,给大鼠外周血注射N/O F Q可以减少由炎症或压力引发的内脏超敏反应,而不会影响其基础的敏感性,提示N/O F Q的内脏抗痛觉过敏作用与外周NO P受体有关1 0。在椎间盘退行性疾病导致腰背痛的患者中发现,解除高渗环境后,髓核细胞O P R L 1基因的表达显著增高,其表达增高可能与髓核细胞渗透压变化引起的椎间盘退变性疾病所致腰痛有关1 1。以上研究提示,NO P受体在脊髓以上神经系统调节痛觉敏感度,而在外周和脊髓水平有镇痛作用。2.2 O P R L 1基因的表达与疼痛的关系 多数研究显示,O P R L 1基因在中枢神经表达与疼痛及痛敏度呈正相关。在坐骨神经慢性压迫性损伤诱导的神经性疼痛模型中,NO P受体在中缝背核、中缝大核及中脑导水管周围灰质的表达量均显著上升,并且局部的N/O F Q水平也上升7。在电针治疗耐受(E AT)的研究中发现,6 0 H z电针连续6 h诱发E AT,在电针刺激21 8 h内大多数中枢神经核团的N/O F Q水平升高,并与痛阈呈负相关,E AT诱发后继续持续电针治疗会引起NO P受体mR NA表达上下波动,研究者推测E AT的发生与恢复可能与N/O F Q及其受体在镇痛相关 细 胞 核 或 区 域 的 特 异 性 表 达 模 式 有 关1 2。S E O等1 3发现姜黄素和印度乳香可作为孤啡肽的受体拮抗剂,选择性下调神经胶质细胞O P R L 1基因的表达,这与疼痛缓解有关。也有少数研究并不支持O P R L 1基因在中枢神经表达与疼痛及痛敏度呈正相关。P A LM I S ANO等1 4测定了神经性疼痛小鼠模型中选定大脑区域的NO P受体及N/O F Q表达水平,结果显示,在坐骨神经结扎1 4 d后不同脑区其表达水平不同:丘脑内NO P受体及N/O F Q的mR NA水平显著下降,提示下丘脑-垂体-肾上腺轴并未活化;在前扣带回其mR NA水平增加,提示NO P受体及N/O F Q在疼痛调节回路中有特殊的参与;在杏仁核其mR NA水平增加,提示其在参与情绪调节。此外,D I S T RUT T I等1 5在新生儿-母体分离大鼠模型中发现,O P R L 1基因的表达与疼痛呈负相关,大鼠疼痛导致O P R L 1基 因mR NA表 达 显 著 下 降,而 益 生 菌V S L#3可使其表达上升,并缓解其疼痛。从上述研究结果看,O P R L 1基因表达与疼痛的关系是有争议的,在不同的试验模型中显示调节疼痛作用并不相同,其机制有待进一步研究。3 O P R L 1基因与精神心理疾病的相关研究3.1 O P R L 1基因与抑郁障碍的相关研究 抑郁障碍发病机制复杂,尚未完全阐明,但目前多认为抑郁障碍是遗传和环境交互作用所导致的。近年来研究显示,NO P受体及N/O F Q在抑郁障碍发病中具有重要作用。NO P受体在颅脑内杏仁核、中缝背核及蓝斑等部位高度表达,而这些区域正是焦虑、恐惧、压力等情感反应的集成区域5。已有多项研究显示,N/O