microRNAs在胃癌发生发展中的研究进展.pdf

叶消化肿瘤杂志渊电子版冤曳圆园23 年 6 月第 15 卷 第 2 期允 阅蚤早 韵灶糟燥造渊耘造藻糟贼则燥灶蚤糟 灾藻则泽蚤燥灶冤袁 June 圆园23袁灾燥造 15袁 晕燥援2窑综述窑据 2020 年全球癌症统计数据显示袁胃癌占总体发病率的 5.6%袁位列第 5 位曰占总死亡率的 7.7%袁位列第 4 位咱1暂遥缺乏早期筛查以及出现晚期患者耐药是胃癌患者高死亡率的主要原因遥 胃镜检查仍是确诊的主要手段袁但由于其侵入性特点袁 导致进行常规筛查的体检者依从性较差曰而常规肿瘤标志物的敏感性和特异性低袁在早期胃癌的筛查方面作用并不大遥 因此袁研究和了解胃癌发生发展的机制尧耐药机制袁识别出新的有效的无创检测尧预后预测标志物是必要的遥 miRNAs 在胃癌中起着至关重要的作用袁从正常组织恶性转化的过程中可检测到许多 miRNAs 的改变遥miRNAs 的长度约为 22 个核苷酸袁它与靶基因 mRNA的 3忆端非翻译区渊3忆-untranslated region袁3忆-UTR冤结合袁通过诱导翻译抑制或引起靶向基因 mRNA 的降解来沉默各种基因袁在基因表达调控中起关键作用咱2暂遥 miRNAs 的靶基因决定了特异性 miRNAs 的作用袁 即肿瘤抑制基因 渊TS-miRs冤或致癌基因渊oncomiRs冤遥 异常表达的 miRNAs 通过作为肿瘤抑制基因或致癌基因发挥作用袁调节胃癌的许多方面袁促进胃癌的发生发展袁如细胞增殖尧凋亡尧血管生成尧细胞侵袭或转移遥此外袁异常表达的 miRNAs 还可用于评估胃癌患者化疗药物敏感性及耐药性尧诊断及预后情况咱3暂遥 对miRNAs 特征及其调控基因的研究将有助于我们更好地了解胃癌发生的功能和机制遥 由于 miRNAs 在同一物种的个体中是稳定和持久的袁因此袁异常表达的 miRNAs 可能是胃癌筛查尧诊断尧预后尧疾病监测以及治疗靶点的有用生物标志物遥 本文结合近年研究热点及新成果主要概述 miRNAs在胃癌发生发展中的作用机制及其所参与的信号通路尧耐药机制袁以及在诊断和判定预后方面的作用遥*通信作者院迪吉,E-mail:microRNAs在胃癌发生发展中的研究进展李志豪1袁姜泊2袁迪吉1*1.青海大学附属医院肿瘤内科三病区袁 青海西宁8100002.清华大学北京清华长庚医院消化内科袁 北京102218揖摘要铱微小 RNAs渊miRNAs冤是一组小的非编码 RNA袁在胃癌中起着至关重要的作用遥 miRNAs通过靶基因 mRNA 产生双重的尧相反的作用袁即致癌或抑癌作用遥 致癌 miRNAs 在胃癌中过表达袁并能抑制肿瘤抑制基因遥相反袁肿瘤抑制 miRNAs 在胃癌中表达通常下调袁从而导致癌症的发展遥异常表达的 miRNAs 参与胃癌的发生发展并调控不同的表型袁如增殖尧凋亡尧转移及耐药性等遥 此外袁miRNAs还可用于胃癌的诊断和预后预测等遥 本文综述了 miRNAs 在胃癌发展中的作用袁以及 miRNAs 在诊断和预后中的潜在应用价值遥揖关键词铱胃癌曰miRNAs曰增殖曰转移曰耐药曰诊断曰预后Research progress of microRNAs in the occurrence and development of gastric cancerLi Zhihao1袁Jiang Bo1袁Di Ji1*1.Department of Oncology袁Affiliated Hospital of Qinghai University袁Xining 810000袁Qinghai,China2.Department of Gastroenterology袁Beijing Changgeng Hospital Tsinghua University袁Beijing 102218袁China*Corresponding author:Di Ji,E-mail:揖粤遭泽贼则葬糟贼铱MicroRNAs渊miRNAs冤are a group of small non coding RNAs,which play a crucial role ingastric cancer渊GC冤.miRNAs produce carcinogenic or antitumor effects through target gene mRNA.Aberrantlyexpressed miRNAs,as tumor suppressor genes or oncogenes,participate in the occurrence and development ofGC and regulate different phenotypes,such as proliferation,apoptosis,invasion and metastasis,and drugresistance.In addition,miRNAs can also be used for GC diagnosis and prognosis prediction.This articlereviews the role of miRNAs in the development of GC and the potential application of miRNAs in diagnosisand prognosis.揖运藻赠 憎燥则凿泽铱Gastric cancer曰MiRNAs曰Proliferation曰Metastasis曰Drug resistance曰Diagnosis曰Prognosis154叶消化肿瘤杂志渊电子版冤曳圆园23 年 6 月第 15 卷 第 2 期允 阅蚤早 韵灶糟燥造渊耘造藻糟贼则燥灶蚤糟 灾藻则泽蚤燥灶冤袁 June 圆园23袁灾燥造 15袁 晕燥援21胃癌相关 miRNAs 在细胞增殖和凋亡中的作用1.1细胞增殖失调的 miRNAs 可作用于相应靶点及细胞通路促进或抑制胃癌细胞的增殖咱4暂遥 一些 miRNAs 通过影响癌细胞的生长来促进胃癌的增殖遥 在 Li 等咱5暂研究中袁miR-503 在胃癌中表达下调袁miR-503 的低表达与肿瘤大小相关曰 高迁移率组蛋白 A2 渊high mobility group AT-hook2袁HMGA2冤 是 miR-503 的靶标袁miR-503 通过靶向HMGA2袁 在胃癌细胞的增殖中发挥负向调控作用遥 此外袁Wnt/茁-catenin 信号通路与肿瘤增殖和侵袭有重要关联袁miR-503 的过表达可通过提高糖原合酶激酶-3茁渊glycogensynthase kinase-3茁袁GSK-3茁冤和 茁-连环蛋白表达水平来灭活 Wnt/茁-catenin 信号通路袁 起到抑制胃癌细胞增殖的作用遥 Gao 等咱6暂发现袁E2F 转录因子 1渊E2F transcription factor1袁E2F1冤 在胃癌中过表达并促进胃癌细胞增殖袁miR-532通过抑制 E2F1 来抑制胃癌细胞增殖曰且 E2F1 和 miR-532之间形成双负反馈回路袁促进 E2F1 并抑制 miR-532 表达袁共同调节胃癌细胞的增殖遥 Guo 等咱7暂发现袁miR-371-3p 过表 达 促 进 胃 癌 细 胞 的 增 殖 袁 人 类 ErbB2 转 录 因 子 1渊transducer of ErbB2.1袁TOB1冤是 miR-371-3p 的直接靶标袁在胃癌中起肿瘤抑制的作用曰miR-371-3p 通过靶向 TOB1促进胃癌细胞增殖遥 Liu 等咱8暂证实袁MEG2 是一种肿瘤抑制基因袁它是 miR-181a-5p 的一个靶点袁MEG2 与 miR-181a-5p 的表达呈负相关袁miR-181a-5p 可作用于 MEG2 通过表皮生长因子受体渊epidermal growth factor receptor袁EGFR冤和人 表 皮 生 长 因 子 受 体 2 渊human epidermal growth factorreceptor-2袁HER2冤的去磷酸化以及间接抑制转录激活因子3 渊signal transducer and activator of transcription 3袁STAT3冤的激活来抑制胃癌细胞的增殖和迁移遥 Min 等咱9暂证实了 miR-30a 通过调节整联蛋白 琢2渊integrin alpha-2袁ITGA2冤在癌变过程中发挥了抑瘤作用遥 miR-135b 通过抑制内皮细胞中叉头框蛋白 O1渊forkhead box O1袁FOXO1冤的表达并促进血管生成袁从而促进胃癌的生长增殖咱10暂遥信号通路的改变对胃癌发展及增殖也起着重要的作用遥一些 miRNAs 参与经典信号通路介导胃癌细胞的增殖袁如核因子 资B渊nuclear factor-资B袁NF-资B冤通路遥 Huang 等咱11暂发现袁 胃癌中 NF-资B1 和 NF-资Bp65 的表达上调袁miR-508-3p 通过 NF-资B 信号通路作用于其靶点 NF-资B1 和p65袁在胃癌中起到关键肿瘤抑制作用袁而 miR-508-3p 的失活可能激活 NF-资B 信号通路袁从而促进胃癌细胞的增殖遥另一个经典的信号通路磷脂酸肌醇-3-激酶/丝苏氨酸蛋白激酶 渊phosphatidyl-inositol 3-kinase/serine-threoninekinase袁PI3K/AKT冤信号通路袁起着重要的促增殖抑凋亡的作用遥 miR-92b 过表达促进肿瘤增殖并抑制细胞凋亡袁DAB2相互作用蛋白 渊human DOC2/DAB2 interaction protein袁DAB2IP冤为肿瘤抑制基因并为 miR-92b 的靶标袁miR-92b通过下调 DAB2IP 激活 PI3K/AKT 信号通路袁 促进胃癌细胞增殖咱12暂遥 Jiang 等咱13暂发现袁miR-1254 通过靶向 Smad 泛素调节因子 1 渊smad ubiquitination regulatory factor 1袁Smurf1冤抑制 PI3K/AKT 信号通路袁从而抑制肿瘤细胞的增殖尧迁移和侵袭遥miRNAs 通过作用于相应靶点或通过信号通路来影响胃癌细胞增殖袁阻断相关靶点或是信号通路或许是抑制胃癌发展的重要手段遥1.2细胞凋亡异常凋亡是癌症发生尧发展和治疗效率低下的重要原因遥 凋亡相关基因或 miRNAs 是研究癌症发展的新方向遥miR-1265 通过降低钙结合蛋白 39渊calcium bindingprotein 39袁CAB39冤 的表达和调节 AMPK-mTOR 信号通路来增加细胞凋亡咱14暂遥 Zhang 等咱15暂报道袁B 细胞淋巴瘤-2 样蛋白 11渊B-cell lymphoma-2-like protein 11袁BCL2L11冤过表达可抑制肿瘤生长袁 是介导细胞凋亡的重要因素袁miR-24通过调控 BCL2L11 表达来抑制胃癌细胞凋亡遥根据上述文献可知袁miRNAs 通过靶向凋亡相关基因或影响信号通路来调控胃癌细胞的凋亡遥2胃癌相关 miRNAs 在细胞侵袭和转移中的作用癌症导致高死亡率的主要原因是癌细胞侵入并转移到邻近组织或血管袁研究肿瘤侵袭转移的机制是改善患者生存率的重要途径遥近年来袁研究发现 miRNAs 在胃癌细胞的转移中起着关键作用遥 miR-520b 和 GATA6 均可抑制胃癌 细 胞 的 侵 袭 和 转 移 袁cAMP 响 应 性 元 素 结 合 蛋 白 1渊cAMP responsive element binding protein 1袁CREB1冤在胃癌中上调袁并参与促进胃癌细胞转移曰GATA6 通过靶向 miR-520b 来抑制 CREB1 的表达袁 从而抑制胃癌细胞迁移和侵袭咱16暂遥miRNAs 也可作用于信号通路来影响胃癌细胞的转移遥 如 Xing咱17暂等发现袁miR-4521 本身即可抑制胃癌细胞的转移袁miR-4521 通过靶向胰岛素样生长因子 2 渊insuli