MicroRNA和电刺激在周围神经再生修复中的研究进展.pdf

基因甲基化水平观察J.山东医药,2021,61(20):58-60.9 Korkmaz OT,Arkan S,Oncu-Kaya EM,et al.Vasoactive in-testinal peptide(VIP)conducts the neuronal activity during absence seizures:GABA seems to be the main mediator of VIPJ.Neurosci Lett,2021,765(12):136268.10 卢应梅.胶质细胞离子通道功能调控与癫痫药物靶标J.中国药理学与毒理学杂志,2021,35(9):696-696.11藏春光,王剑.藤苦参介导 PKC/GAP-43 通路下调癫痫大鼠免疫细胞因子表达对神经元损伤的保护机制J.现代医学,2022,50(3):360-365.12 Symonds J,Lang B,Vincent A,et al.A prospective whole Scottish population study of genetic and immune causes of epilepsy and complex febrile seizures in children under three years of age:the Genetic and Autoimmune Childhood Epilepsy(GACE)StudyJ.Scott Med,2018,63(1):35-36.13 徐欣,凌至培,余新光,等.脑深部电刺激治疗药物难治性癫痫:5 个不同刺激靶点的长期临床效果比较J.临床神经外科杂志,2021,18(4):404-408,413.14 张祎鸣,钱若兵,傅先明,等.迷走神经刺激术治疗药物难治性癫痫的疗效分析(附 110 例报道)J.中华神经外科杂志,2019,35(10):1059-1063.15 温秦庆,贾健,刘亚峰.褪黑素和丙戊酸在预防偏头痛中的临床研究J.脑与神经疾病杂志,2018,26(10):615-619.16 章慧,郑东,方雅秀,等.拉莫三嗪联合丙戊酸钠治疗难治性癫痫的疗效及对患者认知功能及外周血 NSE,MBP的影响J.海南医学,2022,33(7):872-874.17 张小龙,张远达,何华芬,等.丙戊酸,奥卡西平,左乙拉西坦单药治疗对学龄期癫痫患儿的疗效及骨代谢水平影响J.中国儿童保健杂志,2020,28(3):331-334.18 Lopez-Garcia MA,Feria-Romero IA,Serrano H,et al.In-fluence of genetic variants of CYP2D6,CYP2C9,CYP2C19 and CYP3A4 on antiepileptic drug metabolism in pediatric patients with refractory epilepsyJ.Pharmacol Rep,2017,69(3):504-511.19 金素丽,闫会敏,武艳,等.河北省汉族精神疾病患者CYP2C19 基因多态性与丙戊酸代谢的关系分析J.河北医学,2023,29(1):97-102.20 陈军,朱育昌,张惠婷.UGT1A6rs2070959 基因多态性与癫痫患者 VPA 代谢的相关性分析J.中国医师杂志,2018,20(10):1473-1476.21 Ma L,Pan Y,Sun M,et al.Catalase C-262T polymorphism is a risk factor for valproic acid-induced abnormal liver function in Chinese patients with epilepsyJ.Ther Drug Monit,2019,41(1):91-96.22 Chen L,Tian Q,Zhang M,et al.CPSI T1405N polymor-phism,HDL cholesterol,homocysteine and renal function are risk factors of VPA induced hyperammonemia among epilepsy patientsJ.Epilepsy Res,2019,154(9):139-143.23Ma L,Wang Y,Chen X,et al.Involvement of CYP2E1-ROS-CD36/DGAT2 axis in the pathogenesis of VPA-in-duced hepatic steatosis in vivo and in vitroJ.Toxicology,2020,445(12):152585.【文章编号】1006-6233(2023)08-1405-04MicroRNA 和电刺激在周围神经再生修复中的研究进展高博1,于鸿伟1,杨霄1,刘庆1,王培2(1.承德医学院,河北承德 0670002.承德医学院附属医院手足外科,河北承德 067000)【关键词】周围神经损伤;雪旺细胞;miRNA;电刺激;神经再生【文献标识码】A 【doi】10.3969/j.issn.1006-6233.2023.08.0351 miRNA 参与周围神经再生miRNAs 是一类由内源基因编码的,长度约为 22个核苷酸的单链非编码小 RNA 分子,其主要通过与靶基因 mRNA 的 3非翻译区(3UTR)结合,导致靶基因的降解和翻译抑制,在转录后水平调控基因的表达,并在多种生理和病理过程中起到重要的作用1,2。雪旺细胞是外周神经系统中的主要神经胶质细胞,周围神经损伤后雪旺细胞被激活并转化为修复表型,经历细5041 第 29 卷 第 8 期2023 年 8 月 河 北 医 学HEBEI MEDICINE Vol.29,No.8Aug.,2023 【基金项目】河北省科技厅指令性课题,(编号:142777105D)【通讯作者】王 培胞重编程过程,迁移到神经损伤部位帮助清除髓鞘和轴突碎片,引导轴突定向生长,为周围神经再生提供了良好的微环境,在神经再生中具有重要的作用3。近年来,研究表明,miRNAs 在周围神经损伤后表达失调,参与调控雪旺细胞增殖和迁移等的表型变化,从而影响周围神经损伤后修复4。1.1 miRNAs 可促进雪旺细胞的增殖和迁移:周围神经损伤后,miRNAs 在神经组织中表达失调,失调的miRNAs 可促进雪旺细胞的增殖和迁移,加速神经再生。Liu 等在损伤的大鼠坐骨神经节段中鉴定出了许多差异表达的 miRNAs,其中 miR-3099 在损伤后表达上调,EDU 细胞增殖实验和 Transwell 小室实验结果显示上调 miR-3099 的表达可促进雪旺细胞的增殖和迁移。为了进一步研究 miR-3099 调控雪旺细胞增殖和迁移的机制,研究者利用生物信息学等工具对 miR-3099 的潜在靶基因进行了预测,发现 miR-3099 以Aqp4、St8sia2、Tnfsf15 和 Zbtb16 等作为靶基因,促进雪旺细胞的增殖和迁移,参与周围神经再生修复5。研究表明,miR-sc14 在大鼠坐骨神经损伤后第 1 天表达显著上调并在损伤后第 7 天表达呈下调趋势,体外EDU 细胞增殖实验和 Transwell 小室实验结果表明,miR-sc14 能够促进雪旺细胞的增殖和迁移。此外,采用生物信息学分析等发现成纤维细胞生长因子受体 2可能是 miR-sc14 潜在的靶基因,表明 miR-sc14 可能通过调控成纤维细胞生长因子受体 2 实现对雪旺细胞的这种调控作用6。周围神经损伤后,miR-sc6 在雪旺细胞中高度表达,并通过负向调控 ErB4 的表达促进雪旺细胞的增殖和迁移,进而促进周围神经再生修复7。揭示了 miRNA 调控雪旺细胞增殖和迁移的机制。1.2miRNAs 可调控雪旺细胞释放神经营养因子:miRNAs 可调控雪旺细胞释放神经营养因子从而影响周围神经再生修复。脑源性神经营养因子(BDNF)有利于外周神经再生,Sheng 等研究发现大鼠坐骨神经损伤后,在损伤神经中发现 miR-1 和 BDNF 的时间表达谱之间具有负相关关系,且过表达或沉默分别抑制或增强了雪旺细胞中 BDNF 的分泌,同时也分别抑制或促进了雪旺细胞的增殖和迁移,进一步研究发现miR-1 通过与 BDNF 3-UTR 端结合导致 BDNF mR-NA 降解,抑制了雪旺细胞脑源性神经营养因子的释放,进而抑制了雪旺细胞的增殖和迁移8。1.3miRNAs 可调控神经损伤后轴突再生:miRNAs可调控神经轴突的再生,影响神经损伤后的功能恢复。Zhu 等在体外建立背根神经节(DRG)神经元 miR-129过表达或沉默模型,运用免疫荧光实验检测轴突的再生,发现上调或下调 miR-129 的表达分别抑制或促进了 DRG 神经元的轴突生长,体内实验进一步证实 miR-129 能够抑制神经损伤后轴突再生,双萤光素酶实验证实胰岛素样生长因子 1(IGF-1)是 miR-129 的靶基因,IGF-1 的表达上调可促进 DRG 神经元的轴突生长,表明神经损伤后下调的 miR-129 促进 IGF-1 的表达,进而促进神经轴突的再生9。Xin 等建立体外DRG 神经元与雪旺细胞共培养系统,其中 DRG 和基质凝胶的混合物接种在下腔室,雪旺细胞接种在上腔室,共培养 7 天后,运用共聚焦显微镜观察 DRG 神经元轴突的生长,结果发现雪旺细胞中 miR-21 的表达增加时促进了神经轴突的生长,即 miR-21 可促进轴突的再生,体内实验进一步证实了 miR-21 能够促进神经轴突的再生10。1.4 miRNAs 是周围神经再生修复中重要的调控因子:丁香酸(SA)是体内具有神经保护活性的天然产物,Lin 等采用 600M 浓度的丁香酸处理雪旺细胞,EDU 细胞增殖实验及 Transwell 小室实验显示丁香酸可显著促进雪旺细胞的增殖和迁移。研究者进一步利用 miRNA 微阵列分析识别了丁香酸处理雪旺细胞后差异表达的 miRNA,发现有 22 个 miRNAs 表达下调,4个 miRNAs 表达上调,其中 miR-451-5p 表达下调且幅度最大,实验证实 miR-451-5p 可促进雪旺细胞的增殖和迁移,表明丁香酸通过下调 miR-451-5p 的表达实现对雪旺细胞的表型调控11。天麻素(GAS)可显著促进周围神经再生,研究证实天麻素通过抑制miR-497 以增加雪旺细胞中脑源性神经营养因子的(BDNF)的表达来促进雪旺细胞的增殖迁移12。Xia等使用基于磁力的机械刺激(mechanical stimulation,MS)系统刺激雪旺细胞(SCs),并且从机械刺激的雪旺细胞(MS-SCs-EVs)和非机械刺激的雪旺细胞(SCs-EVs)中纯化细胞外囊泡(EVs),发现 MS-SCs-EVs在体外及体内能够促进轴突伸长,研究发现 miR-23b-3p 与其靶基因神经肽 1(Nrp1)是其发挥作用的重要的信号通路13。综上所述,周围神经损伤后机械刺激以及某些化合物如丁香酸、天麻素等同样可以促进周围神经损伤后修复,其共同机制皆是通过改变 miR-NAs 的表达水平所实现。2 电刺激参与周围神经损伤修复的调控电刺激疗法是一种已知的可以促进周围神经再生,加速神经功能恢复的治疗手段,早在 2000 年 Al-Majed 等就证明短暂(1h)低频(20Hz)电刺激可加速损伤的周围神经再生修复14。截至目前,越来越多的6041 第 29 卷 第 8 期2023 年 8 月 河 北 医 学HEBEI MEDICINE Vol.29,No.8Aug.,2023 研究发现电刺激可加速周围神经损伤后修复,例如电刺激可促进雪旺细胞的迁移,增强雪旺细胞释放更多的神经生长因子等以及促进神经损伤后轴突再生和功能恢复等。2.1 电刺激可引导雪旺细胞向神经损伤部位聚