吡仑帕奈单药治疗局灶性癫痫患者的疗效及安全性研究.pdf

基金项目：浙江省科技计划项目 收稿日期：修回日期：作者单位：，浙江杭州，浙江大学医学院附属第二医院，神经内科癫痫中心；儿科通信作者：郭谊 ：文章编号 （）文献标识码 中图分类号 ；论著吡仑帕奈单药治疗局灶性癫痫患者的疗效及安全性研究徐郑嫣然，徐莎，郑园园，苗圃，冯建华，郭谊 摘要目的探讨吡仑帕奈（）单药治疗局灶性癫痫患者的疗效及安全性。方法选取浙江大学医学院附属第二医院 年月至 年 月期间使用 单药治疗的岁的局灶性癫痫患者，纳入完成年随访及血药浓度检测的病例进行回顾性分析，计算患者随访年的无发作率、有效率及不良反应发生率。并统计分析 的疗效及安全性与药物血药浓度之间的相关性。结果本研究共纳入 例接受 单药治疗的局灶性癫痫患者。药物维持剂量中位数为。改良意向性分析显示，单药治疗年随访时患者的无发作率和有效率分别为 和。伴有局灶扩展至双侧强直阵挛发作及睡眠相关发作癫痫病程较短的患者年随访时无发作率更高，无发作的患者癫痫病程更短。有睡眠相关发作及癫痫病程较短的患者年随访时的有效率更高。例患者中 例（）出现不良反应，常见的不良反应有头晕、易怒及肝功能损害等，其中例因不良反应停药。例患者的 平均血药浓度为 （范围 ），平均剂量为 （范围），血药浓度与剂量之间呈正相关（狉 ，犘 ）。治疗有效的患者的 血药浓度低于无效者（犘 ）。结论低剂量 单药治疗局灶性癫痫患者在随访年时具有较好的疗效及耐受性，其无发作率及有效率与癫痫患者的一些临床特征相关。关键词吡仑帕奈；局灶性癫痫；疗效；安全性；血药浓度犈 犳 犳 犻 犮 犪 犮 狔犪 狀 犱狊 犪 犳 犲 狋 狔狅 犳狆 犲 狉 犪 犿 狆 犪 狀 犲 犾犿 狅 狀 狅 狋 犺 犲 狉 犪 狆 狔犳 狅 狉 犳 狅 犮 犪 犾 犲 狆 犻 犾 犲 狆 狊 狔 ，犇 犲 狆 犪 狉 狋 犿 犲 狀 狋 狅 犳犖 犲 狌 狉 狅 犾 狅 犵 狔，犈 狆 犻 犾 犲 狆 狊 狔犆 犲 狀 狋 犲 狉，狋 犺 犲犛 犲 犮 狅 狀 犱犃 犳 犳 犻 犾 犻 犪 狋 犲 犱 犎 狅 狊 狆 犻 狋 犪 犾，犣 犺 犲 犼 犻 犪 狀 犵犝 狀 犻 狏 犲 狉 狊 犻 狋 狔犛 犮 犺 狅 狅 犾 狅 犳犕 犲 犱 犻 犮 犻 狀 犲，犎 犪 狀 犵 狕 犺 狅 狌（），犣 犺 犲 犼 犻 犪 狀 犵，犆 犺 犻 狀 犪犃 犫 狊 狋 狉 犪 犮 狋犗 犫 犼 犲 犮 狋 犻 狏 犲 （）犕 犲 狋 犺 狅 犱 狊 ，（）犚 犲 狊 狌 犾 狋 狊 ，癫 痫 与 神 经 电 生 理 学 杂 志 年月 第 卷 第期 （），（），（），（）（狉 ，犘 ）（犘 ）犆 狅 狀 犮 犾 狌 狊 犻 狅 狀 ，（犘 ）犓 犲 狔狑 狅 狉 犱 狊 ；吡仑帕奈（，）是作用于 氨基 羟基 甲基 异恶唑丙酸（，）受 体的新型第代抗癫痫发作药物（，），其在国内获批用于成人和岁的儿童局灶性癫痫（伴或不伴有继发全面性发作）的单药及添加治疗。目前国内外关于 单药治疗局灶性癫痫的疗效和安全性的研究较少，一项在日本和韩国进行的 单药治疗 岁的局灶性癫痫患者的研究表明，经过 周维持期治疗后的癫痫无发作率为 。另外项欧洲的回顾性 真实世 界研 究 中，大 多 数患 者 为 换 用 单药治疗，而不是 初始单药治疗 。等研究发现 单药治疗局灶性癫痫患者年时的无发作率为。到目前为止，尚无 作为 岁局灶性癫痫患儿初始单药治疗的年期研究报道，其疗效和安全性与药物血药浓度之间的关系亦尚不清楚。本研究回顾性分析 单药治疗局灶性癫痫患者的疗效及安全性，并探讨其与血药浓度之间的关系。现将结果报道如下。资料与方法 一般资料选取浙江大学医学院附属第二医院 年月至 年 月期间在门诊确诊并使用 单药治疗的岁的局灶性癫痫患者，将完成年随访、血药浓度检测并资料完整的病例纳入分析。记录每例患者的基本信息（性别、年龄）和临床特征（发作频率、发病年龄、发作类型、病因及药物剂量等）。本研究通过浙江大学医学院附属第二医院人体研究伦理委员会伦理审查（批件号 ）。方法疗效指标为年时的无发作率和有效率。失访患者未纳入分析。无发作率是指随访年时无癫痫发作患者数占单药治疗的患者总数的百分比（分母包括任何原因停药者）。有效率是指随访年时与基线相比癫痫发作减少 以上的患者数占单药治疗的患者总数的百分比（分母包括任何原因停药者）。安全性指标为药物导致的不良反应的类型和例数。血药浓度（参考范围 ）采用液相色谱串联质谱法测定，均在使用 维持期治疗个月后在早上 点期间测定。统计学方法符合正态分布的计量资料采用均数标准差（狓狊）描述，组间比较采用独立样本狋检验，不符合正态分布的计量资料采用中位数（四分位距）犕（）进行描述，组间比较采用秩和检验。计数资料采用率（）描述，组间比较采用卡方检验或 精确检验，血药浓度与剂量之间的关系采用秩相关分析，狉的取值范围为狉，犘 为差异有统计学意义。结果 基本情况本研究纳入符合要求并完成血药浓度监测的癫 痫 与 神 经 电 生 理 学 杂 志 年月 第 卷 第期 （），患者共 例，停药例，其中因不良反应停药例，缺乏疗效停药例，个人原因停药例。年龄 岁（中位数为 岁，其中 例患者年龄 岁），男性 例、女性 例。患者使用 前癫痫 发 作 频 率 中 位 数 为 次月（为 ），癫 痫 发 病 年 龄 中 位 数 为岁（为 ），癫 痫 病 程 中 位 数 为 个 月（为 ），维持剂量中位数为。局灶性癫痫发作类型包括局灶知觉性发作（，）占、局灶性知觉损害性发作（，）占 及局灶扩展至双侧强直阵挛发作（，）占，其中例患者有种发作类型。例患者中有 例患者病因明确，分别为脑卒中史例、颅内感染史例、脑外伤史例、皮质发育畸形例及颞叶内侧硬化例。例（）患者出现睡眠相关癫痫发作。疗效与安全性本组 例癫痫患者使用 单药治疗年随访时癫痫无发作率为（），有效率为（）。有 患者的无发作率高于无 患者（，犘 ）。有睡眠相关发作的患者无发作率高于无睡眠相关发作的患者（，犘 ）。无发作患者的癫痫病程中位数为个月（为 ），时间短于有发作的患者（犘 ）。有睡眠相关发作的患者有效率高于无睡眠相关发 作 的患 者（，犘 ）。治疗有效的患者的癫痫病程中位数为个月（为 ），时间短于治疗无效的患者（犘 ）。结果详见表。表 例癫痫患者 治疗年时的无发作率及有效率与相关临床特征的关系项目无作发有发作犘有效无效犘局灶性癫痫发作类型非 狀（）（）（）（）（）狀（）（）（）（）（）睡眠相关发作是狀（）（）（）（）（）否狀（）（）（）（）（）癫痫病程犕（犘，犘），月（）（）（）（）例癫痫病例中，例（）出现药物不良反应。最常见的不良反应为头晕（），其次为易怒（）及肝功能损害（）。血药浓度和剂量与癫痫无发作率、有效率及不良反应之间的关系见表。表 例癫痫患者的 平均血药浓度和剂量与癫痫无发作率、有效率及不良反应之间的关系组别狀（）平均血药浓度（狓狊），（）犘平均药物剂量（狓狊），犘无发作组（）有发作组（）有效组（）无效组（）有不良反应组（）无不良反应组（）血药浓度与疗效及安全性之间的关系本研究中，癫痫患者的平均血药浓度为 （范围 ），平均剂量为 （范围），血药浓度与剂量之间呈正相关（狉 ，犘 ）（图）。单药治疗后，癫痫无发作组的平均血药浓度为（癫 痫 与 神 经 电 生 理 学 杂 志 年月 第 卷 第期 （），），平 均 药物 剂 量 为（）；有 发 作 组 的 平 均 血 药 浓 度 为（），平 均 药物 剂 量 为（），两组比较差异均无统计学意义（犘 ）。治疗有效组与无效组的平均血药浓度分别为（）和（），两组比较差异有统计学意义（犘 ）。治疗有效组与无效组的平均药物剂量分别为（）和（），两组比较差异无统计学意义（犘 ）。治疗后有药物不良反应组的平均血药浓度为（），平均药物剂量为（）；无不良反应组的平均血药浓度为（），平均药物剂量为（），两组比较差异均无统计学意义（犘 ）。图 的血药浓度与剂量散点图讨论 是首个选择性非竞争性 受体拮抗剂，通过减少谷氨酸介导的过度神经传递达到控制癫痫发作的作用。由于 独特的作用机制，被认为具有广谱的治疗作用，既往不少研究表明，在局灶性癫痫发作、局灶继发全面强直阵挛发作、全面性强直阵挛发作及肌阵挛发作等多种类型发作中均具有较好的疗效 。于 年上市，年美国 批准其用于添加治疗 岁的局灶性癫痫发作患者，随后各国逐步扩大其适应症。年美国神经病学会和美国抗癫痫协会指南指出，用于成人难治性癫痫的添加治疗时获得级推荐。年月，在中国获批用于成人及岁儿童局灶性癫痫（伴或不伴继发全面性发作）的单药及添加治疗。作为添加治疗，其在成人及儿童癫痫患者中的临床疗效受到肯定 ，但用于单药治疗的研究目前仍然较少。本组 例局灶性癫痫患者（包括 岁患儿 例）在随访年末时的无发作率为（），有效率为（）。有研究表明，单药治疗局灶性癫痫患者随访年的无发作率为（），而本研究的无发作率计算方式是采用意向性分析方法，分母还包括例停药患者在内，因此无发作率略低。等的研究中，单药治疗年的无发作率和有效率分别为 和 ，这种差异可能是由于不同的研究样本所致。该研究中有更多的老年患者（的 患 者 年 龄 岁，平 均 年 龄 为 岁），的患者为换用单药治疗。而在本研究中，更多的年轻患者（的患者 岁，中位年龄为 岁）被纳入，且均为初始单药治疗。有研究表明，在治疗例 岁局灶性癫痫患儿个月时的有效率为（），无发作率为（）。裴紫娟等 的研究中，单药治疗癫 痫 与 神 经 电 生 理 学 杂 志 年月 第 卷 第期 （），成人癫痫局灶性发作伴或不伴继发全面发作患者个月时的总有效率为 ，国内此两项研究的观察时间均为个月，而本研究观察时间为年，包括 岁患者，这为 单药治疗提供了更长观察时间的证据。在本研究中，的中位维持剂量为，这与 等和 等的研究一致。在 等的研究中，维持 剂量的患者 周的无发作率达到 。本研究发现，成人和儿童局灶性癫痫患者都可以从低剂量的 中获益。在分析无发作率和有效率与临床特征的关系时，本 研 究 发 现 癫 痫 患 者 具 有 一 些 特 征（伴 有 、睡眠相关发作）的年无发作率高，有睡眠相关发作的癫痫患者的年有效率高，无发作或治疗有效的患者的癫痫病程更短。有研究表明，在 剂量时伴 的癫痫患者的无发作率为 （），而不伴 的癫痫患者的无发作率为 （）。另外两项研究表明，对伴有 的局灶性癫痫患者的疗效较好 。等 的研究中，添加治疗中国人群局灶性癫痫患者伴有 或睡眠相关发作的有效率更高。癫痫病程短意味着癫痫发作更有可能得到控制。本研究中的药物不良反应发生率为，与 等 的研究不一致，这可能是由于本研究中 儿 童 患 者 的 比 例 较 高（岁 患 儿 占）所致。有研究表明，接受 单药治疗的儿童癫痫患者的不良反应发生率为 。本研究中最常见的药物不良反应为头晕（），其次为易怒（）及肝功能损害（），例（）因不良反应停药，这与 等 的研究一致。本研究发现，的血药浓度与剂量之间呈正相关；无发作者与有发作者、有不良反应者与无不良反应者的平均血药浓度和平均药物剂量比较差异均无 统计学 意义，这 与之 前 的研 究结 果 一致 。有效者的平均血药浓度显著低于无效者，而平均药物剂量比较差异无统计学意义。推测可能与临床实际情况下发作控制较好时的药物剂量相对较 小有关，但仍 需 要更 大 样本 的研 究 来证实。本研究由于是单中心的回顾性分析，纳入病例数不多，无法按病因分组来观察不同病因的疗效差异，也未记录最后服药时间与血药浓度检测时间的间距，不除外血药浓度数据有些偏差。综上，本研究证实 单药治疗局灶性癫痫患者随访年时仍具有较好的疗效和耐受性，其无发作率和有效率与伴有 、睡眠相关发作及癫痫病程短相关。的血药浓度与剂量呈正相关，血药浓度在无发作率与安全性方面比较差异无统计学意义。参考文献 ，：，：吴晔，操德智，冯建华，等儿童癫痫患者中吡仑帕奈使用的专家建议癫痫杂志，（）：，：（），（）：，：（），（）：，?，：，（）：，：，：，（）：，癫 痫 与 神 经 电 生 理 学 杂