Hippo信号通路在皮肤恶性肿瘤中的研究进展.pdf

D0I:10.3969/j.issn.1674-8468.2023.03.020综述296JDiagnTherDermatoJun.2023.Vol.30,No.3lereoHippo信号通路在皮肤恶性肿瘤中的研究进展曹雪，董灵娣，马马韶鸿？，张文涛，喻楠?1.巴彦淖尔市医院，内蒙古自治区临河015000；2.宁夏医科大学总医院，宁夏回族自治区银川750000摘要皮肤恶性肿瘤的经典靶向治疗存在疗效衰减、耐药及复发等问题，寻找新的治疗靶点对皮肤恶性肿瘤患者意义重大。Hippo信号通路在肿瘤增殖、侵袭、耐药、免疫中发挥重要作用,Hippo信号通路靶向药物在皮肤恶性肿瘤联合治疗中展现了良好的应用前景，被认为是未来解决靶向治疗过程中出现的疗效衰减及耐药性问题的有效途径。本文综述Hippo通路在皮肤恶性肿瘤中的生理过程及潜在作用机制，并讨论该通路在靶向联合治疗中的作用及意义。关键词Hippo信号通路；YAP结合蛋白；皮肤恶性肿瘤；靶向治疗Advances in Hippo pathway in malignant skin tumorsCAO Xue,DONG Lindi?,MA Shaohong,ZHANG Wentao?,YU Nan?1.Bayannur Hospital,Linhe 015000,China;2.General Hospital of Ningxia Medical University,Yinchuan 750000,ChinaCorresponding author:YU Nan,E-mail:13895095009 AbstractThe classic targeted therapy for skin malignant tumors has issues such as efficacy at-tenuation,drug resistance,and recurrence.Finding new treatment targets is of great significancefor patients with skin malignant tumors.The Hippo signaling pathway plays an important role intumor proliferation,invasion,drug resistance and immunity.Targeted drugs through the Hipposignaling pathway have shown good application prospects in the combination therapy of skin malig-nant tumors,and are considered as an effective way to solve the problems of efficacy attenuationand drug resistance in targeted therapy in the future.This article reviews the physiological proces-ses and potential mechanisms of Hippo pathway in skin malignant tumors,and discusses its roleand significance in targeted combination therapy.KeywordsHippo signaling pathway;YAP-binding protein;malignant skin tumors;tar-geted therapy近年来，随着人口老龄化、臭氧层变薄以及户外活动的增多,皮肤恶性肿瘤的发病率逐年上升，近年来用于治疗皮肤恶性肿瘤的花费在所有恶性肿瘤中排第4位，仅次于乳腺癌、结直肠癌和肺癌，且未来仍将呈增长趋势因此，深人研究皮肤肿瘤相关通路的调控机制，不断寻找新的治疗靶点，早日解决经典靶向治疗中显现的疗效衰通信作者：喻楠，教授，硕士生导师，E-mail：138 950 950 0 9 16 3.c o m基金项目：宁夏自然科学基金项目（2 0 2 2 AAC02069）减、耐药及复发问题，显得尤为迫切Hippo信号通路是一条经典的高保守激酶通路，起初因其在皮肤组织再生及瘢痕中的重要作用被皮肤领域学者熟知。随着对该通路相关因子研究的不断深入，近年来发现Hippo信号通路在皮肤肿瘤的发生、侵袭中亦发挥重要作用。已有数据表明,Hippo信号通路是参与维持表皮稳态、促进表皮干细胞分化的重要一环，其核心转录效应因子YAP/TAZ的核聚集在皮肤恶性肿瘤中发挥关键作用。与此同时，针对Hippo信号通路的靶向药物在皮肤恶性肿瘤的联合治疗中表现出巨大前景，成为解决肿瘤靶向2972023年6 月第30 卷第3期皮肤性病诊疗学杂志治疗耐药性的新途径。本文综述Hippo信号通路在皮肤恶性肿瘤中的研究进展及靶向联合治疗策略，为皮肤恶性肿瘤的病情评估、预后判断及治疗提供参考。1Hippo信号通路概述Hippo信号通路最初是1995年在果蝇体内发现，具有调节细胞增殖和器官大小作用的一条激酶通路。其核心组分在进化上高度保守，延伸至哺乳动物,Hippo信号通路亦广泛参与包括组织生长发育、干细胞自我更新、上皮细胞间质转化、组织再生和肿瘤发生等生物学过程2 。Hip-po信号通路由上游调节因子、核心组件、下游转录共激活因子组成。其主要元件包括有Ste20样激酶1/2（mamma-lianSte20-likekinases1/2，M ST 1/2）、大肿瘤抑制基因1/2(large tumor suppressor 1 2,LA ST 1/2)、Ye s 相关蛋白（Ye s-a s s o c i a t e d p r o t e i n，YA P）、PD Z结合基序转录共激活因子（transcriptional coactivator with PDZ-binding motif,TAZ）及TEA结构域转录因子（transcriptional enhancerfac-tor domain,TEADs)3Hippo信号通路主要靠激酶的磷酸化反应发挥作用，上游调节因子（NF2、EX、FA T、G-PCR）接受微环境刺激（包括细胞信号传导、细胞极性、机械力改变等）促使其核心组件MST1/2发生磷酸化，磷酸化的MST1/2可进一步发生激酶级联反应作用于LATS1/2后者为Hippo信号通路效应因子YAP/TAZ的主要调节剂，LATS1/2可磷酸化YAP/TAZ并限制其进人细胞核与TEADs结合。正常情况下,Hippo信号通路处于动态平衡状态，有序地调控细胞增殖、分化及凋亡，此时磷酸化的YAP/TAZ处于失活状态，滞留在细胞质中，最终被蛋白酶所降解。当Hippo通路被异常激活后，YAP/TAZ则发生去磷酸化转移至细胞核，与TEADs结合诱导靶基因转录，促使细胞增殖,抑制细胞凋亡,最终导致肿瘤的发生4。此外,Hipo信号还可与Wnt/-catenin、No t c h、T CF、PI3K/A k t 等经典肿瘤通路相互串联发挥协同作用。例如，激活的核YAP与-catenin一起被募集到TCF/LEF结合位点，增强了Wnt信号，与此同时，YAPmRNA亦可被Wnt通路信号上调。YAP上调Notch 配体 Jagged-1 的转录等等5-7 。目前已证实,Hippo信号通路参与包括肺癌、结直肠癌、卵巢癌、肝癌等多种实体肿瘤的发生与发展8-10 ,且在某些恶性肿瘤中,YAP/TAZ的表达水平可作为判断预后的指标之一，YAP/TAZ有望成为肿瘤潜在的药物治疗靶点 皮肤作为人体的最大器官，可抵御内外部环境刺激，发挥重要的屏障作用。当机体长期处于紫外线辐射、慢性炎症刺激、免疫抑制和氧化应激状态时，皮肤各细胞群稳态被破坏，Hippo通路上游信号因子可敏锐感知周围微环境变化及细胞应激等信号，启动核心组件发生激酶级联反应12 。而其下游效应因子YAP是表皮干细胞增殖和组织增生的关键调节剂，当皮肤屏障受损伤时，角质形成细胞会促进YAP/TAZ的异常增殖，激活具有潜在分化能力的表皮干细胞及真皮间充质细胞异质性分化,最终导致肿瘤的发生13。Hippo信号通路参与皮肤恶性肿瘤发生发展的机制涉及促进干细胞异常分化、上皮间质转化（epi-thelial-mesenchymaltransition,EMT）以及肿瘤细胞免疫系统失调等多种生物学途径14-1 22Hippo信号通路参与皮肤恶性肿瘤的发生、发展2.1Hippo信号通路与基底细胞癌基底细胞癌（basal cell carcinoma,BCC）是人类最常见的肿瘤之一，占所有皮肤恶性肿瘤三分之二。有研究指出，YAP和TAZ在不同类型BCC中均呈高表达,且与分化程度相关。YAP/TAZ-TEADs转录复合体可激活过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR)并促进角质形成细胞分化的中枢调节剂KLF4转录，进而参与角质形成细胞增殖分化。此外，该转录复合体可参与调节基底膜的完整性，降低细胞粘附力,最终导致BCC 形成与转移16 。一项动物实验中证实，小鼠BCC和SCC富含YAP基因特征，靶向敲除YAP/TAZ可防止肿瘤形成，且YAP靶向抑制剂对已形成的肿瘤也有治疗作用12.2Hippo信号通路与鳞状细胞癌鳞状细胞癌（cutaneous squamous cell carcinoma,SCC)是发病率仅次于BCC的第二大常见皮肤恶性肿瘤，如不及时治疗可进展为侵袭性鳞癌，其病死率较BCC增加。SCC经典的激活途径有P53、No t c h 及Ras信号通路。一项外显子组测序数据的荟萃分析结果提示Notch通路发生在8 0%的SCC中，p53发生在7 1%的SCC中，Hippo通路发生在37%的SCC中18 。陆续进行的体内外实验也证实Hippo信号通路参与SCC的发生及侵袭，其转录复合体YAP/TAZ-TEADs可直接参与靶向编码包括结缔组织生长因子（CTCF）、富半胱氨酸蛋白6 1（CYR61）和酪氨酸蛋白激酶受体（AXL）等因子的转录。其他作用靶点还涉及EMT及RAS的过度激活从而参与皮肤鳞状细胞癌的增殖与调亡。动物实验表明，过表达的YAP可驱动小鼠SCC的形成。在人SCC组织中，YAP的表达定位于细胞核，YAP 的高表达与SCC 的分型及病程进展密切相关19-2 0 2.3Hippo信号通路与黑色素瘤皮肤黑色素瘤（cutaneous melanoma,CM）恶性程度高，约占皮肤肿瘤相关死亡的90%，约10%的CM患者有家族史,故此,CM的基因突变研究成为热点2 1。一项包含858名原发性CM患者的分子流行病学研究表明，Hippo通路基因YAP1、T EA D 1和TEAD4与黑色素瘤特异性存活相关。Hippo通路基因的遗传变异可作为CM的独立生存预测因子,且随着患者携带以上基因数量的增加，其死亡风险也同步增加2 2 。有研究显示，内源性YAP/TAZ有助298J Diagn Ther Dermato-enereol,Jun.2023.Vol.30,No.3于黑色素瘤细胞的转移，YAP过表达增强了黑色素瘤细胞的克隆潜力和体外侵袭能力，相反，YAP/TAZ的敲低可抑制小鼠黑色素瘤肺转移。说明Hippo通路效应分子YAP/TAZ是控制黑色素瘤细胞侵袭和转移的重要参与者,YAP/TAZ可能成为治疗干预的重要靶点2 3O2.4Hippo信号通路与其他皮肤恶性肿瘤Hippo信号通路在其他皮肤恶性肿瘤中亦有研究报道。Hind等2 4 发现,在乳腺外Peget病、鲍温病及血管肉瘤中YAP核阳性表达率分别为8 0.8%、8 2.1%及10 0%。另一项实验证实，砷可通过上调NADPH氧化酶促进氧化应激,激活Hippo信号通路诱发鲍温病2 5。而在血管肉瘤中Hippo信号异常激活的可能原