EB病毒BART miRNAs在胃癌中的作用机制研究进展.pdf

199现代检验医学杂志第 38 卷第 5 期2023 年 9 月J Mod Lab Med,Vol.38,No.5,Sept.2023EB 病毒 BART miRNAs 在胃癌中的作用机制研究进展王巧祎1，王宁宁1,2，刘晴晴1,2，成军1（1.中国人民解放军联勤保障部队第九三医院检验科，杭州 310013；2.蚌埠医学院检验医学院，安徽蚌埠 233000）摘要：EB 病毒（Epstein-Barr virus，EBV）是一种普遍存在的人类疱疹病毒，与胃癌的发生发展密切相关。EBV也是第一个被发现编码微小核糖核酸（microRNAs，miRNAs）的人类病毒，编码 25 种 miRNA 前体，最终被加工成44 种成熟的 miRNA。BamHI-A 右向转录本（BamHI-A region rightward transcript，BART）miRNA 包含其中的 40 种miRNA，由 BART 编码产生，主要通过靶向宿主基因和自身病毒基因，在胃癌的发生发展中发挥重要的调控作用。本文对 BART miRNAs 在胃癌发生发展中的作用机制进行总结，为胃癌患者寻找潜在的治疗靶点提供新思路。关键词：EB 病毒；微小核糖核酸；BamHI-A 右向转录本；胃癌中图分类号：R735.2；R730.43文献标识码：A文章编号：1671-7414（2023）05-199-06doi:10.3969/j.issn.1671-7414.2023.05.038Research Progress on the Mechanism of Epstein-Barr Virus BART miRNAs in Gastric CancerWANG Qiaoyi1,WANG Ningning1,2,LIU Qingqing1,2,CHENG Jun1（1.Department of Clinical Laboratory,the 903rd Hospital of the Peoples Liberation Army,Hangzhou 310013,China;2.School of Laboratory Medicine,Bengbu Medical College,Anhui Bengbu 233000,China）Abstract：Epstein-Barr virus(EBV)is a universal human herpes virus,which is closely related to the occurrence and development of gastric cancer.EBV is also the first human virus found to encode microRNAs(miRNAs),encoding 25 miRNA precursors that are eventually processed into 44 mature miRNAs.BamHI-A region rightward transcript(BART)miRNA encoded by BART contains 40 miRNAs,which plays an important regulatory role in the occurrence and development of gastric cancer mainly by targeting host genes and its own viral genes.The purpose of this paper is to summarize the mechanism of BART miRNAs in the occurrence and development of gastric cancer,and to provide new ideas for seeking potential therapeutic targets for patients with gastric cancer.Keywords：Epstein-Barr virus；miRNA；BamHI-A region rightward transcript；gastric cancerEB 病毒（Epstein-Barr virus，EBV）又称人类疱疹病毒 4 型，是一种 疱疹病毒，它感染了全世界 90%以上的人口，并建立了终身潜伏感染。EBV是首个被证明与人类肿瘤发生有关的病毒，尤其与胃癌、鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）、霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤和 NK/T 细胞淋巴瘤等恶性肿瘤的发生、发展密切相关1。胃癌是全球第四大常见的癌症，也是癌症相关死亡的第二大原因。其中 EBV 相关胃癌（EBV-associated gastric carcinoma,EBVaGC）约占所有胃癌病例的 10%，具有独特的病理特征和分子特征2。EBVaGC 多见于 EBV 潜伏感染 I 型和潜伏感染型，表达的病毒潜伏期基因有 EBV 核抗原 1（EBV-encoded nuclear antigen 1，EBNA1）、表达 EBV 编码的 RNAs（EBV encoded RNAs，EBERs）、BARTs 编码的 miRNAs和潜伏膜蛋白 2A（LMP2A）3。EBV 也是第一个被证明编码 miRNA 的人类病作者简介：王巧祎（1997-），女，硕士，检验技师，研究方向：病毒致病机制，E-mail:。通讯作者：成军（1967-），男，主任医师，研究方向：感染性疾病实验室诊断，E-mail:。毒。miRNA 是一种含有 18 22 个核苷酸的非编码小 RNA。成熟的 miRNA 是由 miRNA 的初级转录本经 Drosha 和 Dicer 的顺序加工而形成的4。EBV 编码 miRNA 通过完全或不完全的碱基配对与病毒或宿主 mRNA 的 3-UTR 区域结合，诱导靶mRNA 降解或者翻译抑制。miRNA 的前体分布在EBV 基因组的两个区域，BamHI-H 右向开放读码框1（BamHI fragment H rightward open reading frame 1，BHRF1）产生 3 个 miRNA 前体，生成 4 个成熟的miRNAs，BART 产生 22 个 miRNA 前体，生成 40个成熟的 miRNA5。其中 BART 分成 BART cluster 1 和 BART cluster 2 这两个簇。BART cluster 1 包含8 个 miRNA 前体，包括 BART1，BART3，BART4，BART5，BART6，BART15，BART16 和BART17。BART cluster 2 包含 14 个 miRNA 前体，包括 BART2，BART7，BART8，BART9，BART10，BART11，BART12，BART13，BART14，BART18，200现代检验医学杂志第 38 卷第 5 期2023 年 9 月J Mod Lab Med,Vol.38,No.5,Spet.2023BART19，BART20，BART21 和 BART22。BART miRNA 在淋巴瘤中的表达相对较低，在 NPC 和EBVaGC 中的表达较高6。越来越多的研究表明，BART miRNAs 可以通过靶向宿主细胞或病毒的相关基因，抑制基因的表达，在胃癌的发生发展中发挥重要的调节作用，包括维持病毒潜伏感染、细胞转移、细胞凋亡、细胞增殖、免疫逃逸甚至放化疗敏感性，见表 1。本文的目的是对 BART miRNAs在 EBVaGC 发生发展中的作用机制进行总结，为胃癌患者寻找潜在的治疗靶点提供新思路。表 1 EBV BART miRNA 在胃癌细胞中的作用EBV BART miRNA靶点在胃癌细胞中的作用参考文献EBV-miR-BART1-3pE2F3G0/G1 停滞、抑制增殖16EBV-miR-BART1-5pGCNT3抑制增殖、迁移13EBV-miR-BART2-3pULK1参与自噬、抑制迁移14EBV-miR-BART6-3pLOC553103抑制迁移、侵袭、增殖32,33EBV-miR-BART11-3peIF4E促进凋亡、S 期停滞、抑制迁移15EBV-miR-BART12SnailG2/M 期停滞、促进凋亡、抑制增殖和迁移30EBV-miR-BART15-3pBRUCE促进凋亡、抑制增殖19TAX1BP1促进凋亡、增加对 5-FU 的化学敏感性40EBV-miR-BART16抑制增殖43EBV-miR-BART1-3pDAB2抑制凋亡、促进迁移12EBV-miR-BART3-3pTP53促进增殖7EBV-miR-BART4-5pBid抑制凋亡18EBV-miR-BART5PUMA抑制凋亡17EBV-miR-BART5-3pTP53加速细胞周期进程、抑制凋亡6EBV-miR-BART5-5pPIAS3促进增殖、侵袭、迁移、免疫逃逸、抑制凋亡36EBV-miR-BART9E-cadherin促进增殖、侵袭29EBV-miR-BART10-3pDKK1促进增殖、迁移9EBV-miR-BART10-3p 和 EBV-miR-BART22APC 和 DKK1促进增殖、迁移、侵袭26EBV-miR-BART11FOXP1促进增殖、迁移、侵袭、免疫逃逸8,10,35EBV-miR-BART12TPPP1促进侵袭、迁移31EBV-miR-BART17-3pPBRM1促进免疫逃逸35EBV-miR-BART17-5pKLF2促进迁移11EBV-miR-BART19-3pWIF1，NLK 和 APC促进增殖、抑制凋亡28EBV-miR-BART20-5pBAD维持潜伏期、抑制凋亡、促进增殖、增加对 5-FU 和多西紫杉醇的耐药性39,421BART miRNAs 对胃癌细胞增殖转移的影响部分研究表明 BART miRNA 在胃癌细胞的增殖转移中起促进作用。例如，EBV-miR-BART3-3p和 EBV-miR-BART11 分别靶向 TP537和 FOXP18促进胃癌细胞增殖。EBV-miR-BART10-3p，EBV-miR-BART11，EBV-miR-BART17-5p 和 EBV-miR-BART1-3p 分别靶向 DKK19，FOXP110，KLF211和 DAB212促进胃癌细胞转移。然而，并不是所有 BART miRNA 都能促进胃癌细胞的增殖或转移，部分研究表明 BART miRNA 在胃癌细胞的增殖转移中起负调控的作用。EBV-miR-BART1-5p，EBV-miR-BART2-3p 和 EBV-miR-BART11-3p 分 别靶向 GCNT313，ULK114和 eIF4E15均抑制了胃癌细胞的迁移生长。此外，某些 BART miRNA 靶向不同的宿主基因却能起到相反的调控作用，靶向DAB2 促进胃癌迁移的 EBV-miR-BART1-3p，它在靶向 E2F3 后却诱导了胃癌细胞 G0/G1 期停滞，抑制了胃癌细胞的增殖16。BART miRNA 影响胃癌201现代检验医学杂志第 38 卷第 5 期2023 年 9 月J Mod Lab Med,Vol.38,No.5,Sept.2023细胞的增殖转移能力，因此，通过人为干预 BART miRNA 的表达可能可以抑制胃癌的发生发展，最终达到治疗的目的。2BART miRNAs 靶向促凋亡基因/抗凋亡基因细胞凋亡是指机体为了维持内环境的稳态，在基因的调控下，细胞产生主动、有序的死亡。细胞凋亡由促凋亡基因和抗凋亡基因共同调控。促凋亡蛋白包括BAD，BID，BIM，PUMA，BAX和BAK等，它们介导细胞色素 C 从线粒体释放到细胞质，激活 Caspase 的级联反应，在诱导细胞凋亡的过程中起到了重要的作用。研究显示 EBV-miR-BART5 通过靶向抑制促凋亡蛋白 PUMA，抑制胃癌细胞凋亡