AMPARs参与调控口颌面部疼痛的研究进展.pdf

口腔疾病防治2023年12月第31卷第12期Journal of Prevention and Treatment for Stomatological Diseases,Dec.2023,Vol.31 No.12http:/DOI 10.12016/j.issn.20961456.2023.12.011综述【收稿日期】20230110；【修回日期】20230210【基金项目】国家自然科学基金项目（81870800、82071149）;【作者简介】张宇晗，硕士研究生，Email：【通信作者】沈颉飞，教授，博士，Email:，Tel：862885501434AMPARs参与调控口颌面部疼痛的研究进展张宇晗，王航，沈颉飞四川大学华西口腔医院修复科 国家口腔疾病临床研究中心 口腔疾病国家重点实验室，四川 成都（610041）【摘要】口颌面部疼痛的发病率高且病理机制复杂。目前临床缺乏持久有效的治疗药物，给患者及社会带来巨大的经济负担。因此，研发更加持久有效的治疗药物具有重要意义。近年来，大量证据表明氨基3羟基5甲基4异恶唑丙酸受体（amino3hydroxy5methyl4isoxazolepropionic acid receptors，AMPARs）的激活在促进躯体和口颌面部疼痛中起着至关重要的作用。其中，蛋白激酶调节亚基磷酸化及辅助蛋白相互作用等促进AMPARs的激活与转运和信号转导，从而调控AMPARs的表达。含GluA1的AMPARs的增加可促进钙离子内流，进一步激活蛋白激酶及辅助蛋白，形成自反馈环，这是促进慢性疼痛的重要机制。其次，AMPARs在三叉神经系统与脊髓神经系统中表达类似，上述调控也可参与调控口颌面部炎性疼痛。然而，在口颌面部神经病理性疼痛、癌性疼痛中AMPARs的调控研究相对不足，未来需要更深入的研究。此外，AMPARs拮抗剂治疗疼痛尚缺乏临床证据。了解AMPARs的激活与转运的调控机制，精准干预AMPARs的激活与转运，可为研发新型镇痛药提供有效策略，从而为临床上治疗口颌面部疼痛提供新思路。【关键词】口颌面部疼痛；氨基3羟基5甲基4异恶唑丙酸受体；结构特征；激活与转运；蛋白激酶；磷酸化；蛋白互作；拮抗剂【中图分类号】R78【文献标志码】A【文章编号】20961456（2023）12090706【引用著录格式】张宇晗,王航,沈颉飞.AMPARs 参与调控口颌面部疼痛的研究进展J.口腔疾病防治,2023,31(12):907912.doi:10.12016/j.issn.20961456.2023.12.011.Research progress on AMPARs involved in regulating orofacial painZHANG Yuhan,WANG Hang,SHENJiefei.Department of Prosthodontics,West China Hospital of Stomatology Sichuan University&National Clinical Research Center for Oral Diseases&State Key Laboratory of Oral Diseases,Chengdu 610041,ChinaCorresponding author:SHEN Jiefei,Email:,Tel:862885501434【Abstract】The incidence of orofacial pain is high,and its pathological mechanism is complex.Currently,there is alack of longlasting and effective clinical treatment drugs,resulting in a major economic burden to patients and society.Therefore,it is important to develop more durable and effective drugs for treatment.In recent years,substantial evidence has shown that amino3hydroxy5methyl4isoxazolepropionic acid receptors(AMPARs)play a vital role in somatic and orofacial pain.Among them,subunit phosphorylation regulated by protein kinases and interactions with partner proteins promote the activation and trafficking of AMPARs and signal transduction to regulate the expression of AMPARs.The increase of GluA1containing AMPARs promotes calcium ion influx,further activating protein kinases andauxiliary proteins,which forms a selffeedback loop.This is an important mechanism that promotes chronic pain.The expression of AMPARs in the trigeminal nervous system and the spinal cord nervous system overlaps,and the above mechanism may also participate in regulating orofacial pain.However,research on AMPARs in orofacial neuropathic pain orcancerrelated pain is relatively insufficient,and more indepth research is needed in the future.Furthermore,there is alack of clinical evidence for AMPAR antagonists to treat pain.Understanding the regulatory mechanisms of the activation and trafficking of AMPARs and precisely intervening in the activation and trafficking of AMPARs may provide effective strategies for the development of new analgesics and offer new insights for treating orofacial pain.微信公众号 907口腔疾病防治2023年12月第31卷第12期Journal of Prevention and Treatment for Stomatological Diseases,Dec.2023,Vol.31 No.12http:/口颌面部疼痛主要包括牙槽骨和解剖学相关组织的疼痛、肌肉疼痛、颞下颌关节疼痛、影响脑神经的神经病理性疼痛、类似原发性头痛的疼痛以及口颌面部区域的特发性疼痛1。口颌面部疼痛发病机制复杂，目前缺乏持久有效的临床治疗药物，患者生活质量较差，给社会和患者带来巨大经济负担2。氨基3羟基5甲基4异恶唑丙酸受体（amino3hydroxy5methyl4isoxazolepropionic acid receptors，AMPARs）是一种离子型谷氨酸受体，其经典的生物学功能是在神经系统中调控快速兴奋性突触传递，其表达和功能失调可导致多种疾病的发生3。近年来，众多研究报道了 AMPARs在躯体和口颌面部疼痛的外周和中枢敏化机制中的重要作用 45。在成人大脑及脊髓中，AMPARs主要由GluA1和GluA2亚基组成5。因此，本文对在疼痛相关调控区域内，含GluA1和GluA2的AMPARs的激活与转运、相关调节机制，以及其在口颌面部疼痛中的作用和拮抗剂的最新研究进展作综述。1AMPARs的结构特征AMPARs是由GluA14亚基组装而成的同质或异质四聚体。每个亚基包括四个结构域：细胞外N端结构域（Nterminal domain，NTD，也称为氨基末端结构域）、配体结合结构域（ligand binding domain，LBD）、跨膜结构域（transmembrane domain，TMD）和细胞内侧的C端结构域（Cterminal domain，CTD）6。NTD 驱动受体组装和锚定，是谷氨酸神经递质的结合位点7。LBD主序列是由“S1”（部分N 端）和“S2”（C 端回路）组成，其包含双叶结构并在叶间隙与配体结合，影响通道的开闭8。TMD包含三个跨膜螺旋（M1，M3 和 M4）和一个膜再入环（M2）。GluA2 亚基在 M2 结构的顶点可发生mRNA的Q/R编辑，导致带正电的精氨酸（R）取代谷氨酰胺（Q），赋予GluA2亚基对钙离子的不可透性。因此，含有未编辑的 GluA2 或缺乏 GluA2 的AMPARs具有Ca2+通透性，而含已编辑的GluA2（R）的 AMPARs 则对 Ca2+不可透性。由于 99%以上的GluA2经过编辑，在缺乏GluA2的情况下，将GluA1组成的 AMPARs 称为钙可透性 AMPARs（Ca2+permeable AMPARs，CPAMPARs）。将含有 GluA2 的AMPARs 称为钙不可透性 AMPARs（Ca2+impermeable AMPARs，CIAMPARs），其对多胺类通道阻滞剂不敏感6。C 端结构域包含多个磷酸化位点和蛋白结合基序，可与亚基特异性蛋白相互作用，参与调节AMPARs的转运9。综上，AMPARs的结构影响了受体的亲和力、离子渗透性、受体激活与转运，使不同亚基组成的受体具有独特的功能特性。2AMPARs的激活与转运促进慢性疼痛外周和中枢神经系统内 AMPARs 的激活与转运可以促进慢性疼痛的发生和发展。AMPARs 的转运包括细胞内运输、胞吞或胞吐、横向扩散、回收和降解等，在生理条件下，突触后AMPARs的数量和组成处于动态平衡，这种平衡可以因神经元或突触活动而改变10。组织炎症或神经损伤等刺激可以引起轴突末端谷氨酸过度释放或N甲基D天冬氨酸受体（NmethylDaspartate receptors，NMDARs）过度激活，促进Ca2+内流，导致疼痛调控区域内AMPARs的激活并发生转运，破坏其动态平衡并改变离子通透性，从而促进中枢和周围神经系统中细胞的兴奋性毒性1113。进一步研究发现，神经或炎性损伤引起脊髓背角（dorsalhorn，DH）AMPARs亚基GluA1和GluA2的亚细胞分布有所改变。如大鼠脊神经结扎（spinal nerve ligation，SNL）和瑞芬太尼注射都可以增加大鼠 DH 神经元胞膜GluA1 表达，从而促进脊髓痛觉敏化，这可以被NASPM（CPAMPARs 的拮抗剂）抑制1415，这提示含 GluA1 的 AMPARs 膜插入参与疼痛的病理过程。此外，糖尿病神经病理性病变引起DH神经元胞膜的GluA2蛋白水平下降，而胞质内GluA2蛋白水平上升16，并且阻断CPAMPARs或抑制GluA2内吞作用可以缓解神经损伤引发的疼痛过敏1617。【Key words】orofacial pain;amino3hydroxy5methyl4isoxazolepro