CD48分子在PD-1_PD-L1通路抑制剂治疗乳腺癌中的作用及机制.pdf

CD48 分子在 PD鄄1/PD鄄L1 通路抑制剂治疗乳腺癌中的作用及机制李思文1,廖摇 佳1,梁计焕1,邓子华2,沈三弟2摇(1郾 广州医科大学附属第六医院胸外科,广东摇 清远摇 511515;2郾 广州医科大学附属第六医院甲状腺乳腺外科,广东摇 清远摇 511515)关键词摇 CD48;免疫检查点抑制剂;乳腺癌;免疫治疗;生物标志物基金项目:清远市科技计划项目项目编号:210708114561360通讯作者:沈三弟摇 摇 乳腺癌是一种具有高度同质性的多基因型肿瘤,在全球范围内的发病率特别高。乳腺癌是中国妇女中发病率最高的一种恶性肿瘤,其死亡原因排名第 6,发病年龄较其他癌种小1鄄3,目前乳腺癌的治疗主要有放射治疗、化疗、靶向治疗、内分泌治疗等。因为不同的乳腺癌患者存在着巨大的个体差异,并且针对特定的亚型乳腺癌,例如预后较差的三阴乳腺癌,所以寻求新的治疗目标是非常有必要的4鄄5。免疫逃避是一种典型的肿瘤生物特性,在癌症的免疫疗法方面科研上有了新的突破,目前已成功研制出抗肿瘤免疫因子的药物并进行了临床实验。Pd鄄1/Pd鄄l1 是一对参与 T 淋巴细胞激活、增殖的免疫因子,目前 pd鄄1/pd鄄l1 的信号转导途径是一种新型的免疫靶向疗法。在各种恶性肿瘤中,包括NSCLC 已经有了很大的进步,美国 FDA 批准了彭布罗珠单抗(PD鄄1)和尼沃单抗(MK鄄3475)和 BMS鄄936558(BMS鄄936558)。近年来由于免疫治疗在多种癌症的深入研究,乳腺癌的治疗有了新的发展趋势6鄄8,通过对pd鄄1/pd鄄l1 的局部免疫疗法进行临床研究,证明其对晚期或转移的肿瘤有较好的治疗效果,为肿瘤的免疫治疗奠定了基础。1摇 CD48 及其受体的分子生物学特性CD48 又叫 BLAST鄄1、SLAMF2,最早在人淋巴细胞的表面被发现,它是一种分子量 40 45 kD 的淋巴细胞激活相关的糖蛋白,属于免疫球蛋白受体超家族。cd2、cd58、cd244(2b4)、ly9、slam 等均为 cd2家族,它们都涉及先天及适应性免疫。Blast 1 基因主要在免疫细胞中表达,例如 B 细胞,有些肿瘤细胞也有表达。blast 1 与其配基 cd244、cd2 相互作用,使 blast 1 表达的信号在机体的免疫反应及免疫调控中发挥着重要作用9鄄10。有专家制出一种能够鉴定 EB 病毒转染 B 淋巴细胞的单克隆抗体,并鉴定出分子量大约 45 000 Da 的 BLAST鄄1 抗原。随后,他们发现 BLAST鄄1 在 B 淋巴细胞、慢性淋巴细胞和淋巴细胞低下的细胞表面上都有表达。CD48 在 T 细胞、B 细胞、NK 细胞、树突细胞、单核细胞、中性粒细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞中有表达,CD48 在血管内皮细胞的表面也有表达,在很多细胞中病毒、细菌和细胞因子都能调控 CD48 的表达。例如,EBV 感染能调控 B 细胞 CD48 基因的表达,而细菌感染则能调控 CD44 在肥大细胞中的表达,G鄄CSF、IL鄄4 能调控 B、中性白细胞 CD48 的表达,IL鄄3 对嗜酸粒细胞 CD48 的表达有一定的影响,CD48 在 Burkitt Daudi 等多种细胞系中也有表达。福岛等报告称,肿瘤细胞能降低 CD48 膜分子,并能通过改变 GPI 锚定蛋白,增加 CD48 的溶解11。近年来,CD48 基因广泛地表达于免疫细胞,而非静态造血干细胞。但由于环境因素的影响,体外培养的造血干细胞具有一定的生物活性。2摇 CD48 的生物学功能2郾 1摇 CD48 与 T 细胞:Muhammad 等发现 CD48 参与T 细胞活化的早期 TCR/CD3 信号的形成,并且在CD2 信号分子的招募和活化下游信号分子、T 细胞活化前期的生成、T 细胞活化过程中起着重要的作用,CD48/CD244 在 T 淋巴细胞的激活和作用的发生中起到了双重作用。发现慢性感染患者外周血及肝内 CD244 的含量较急性患者高,而慢性感染患者CD8+T 细胞则表现为 CD8+T 淋巴细胞;CD244 在EBV 感染患者中也有很高的表达,但是在流感患者中 CD244 的表达却很低。CD8+T 淋巴细胞在慢性HBV 感染时有较高的 CD244、pd鄄1 基因,CD244 是其主要的调节因子12。通过调节 CD107a、ifn酌、tnf鄄琢 等基因的表达,能有效地抑制 CD244 信号,并能阻断 CD48 配体,从而提高 CD8+T 的增殖及细胞毒1232吉林医学 2023 年 8 月第 44 卷第 8 期作用,CD48/CD244 是一种新的靶标,它不依赖于PD鄄1 通路。2郾 2摇 CD48 与干细胞:CD48 基因表达于多种造血细胞表面,并与 CD244 分子发生反应。Boles 等发现CD48 可以影响 CD244+的造血干细胞,从而影响到血液中的微环境,特别是 IFN、伽马等。CD48 缺乏引起细胞因子平衡13,使细胞周期内的细胞因子发生失调,细胞周期内的细胞数量失调,细胞周期内的细胞数量不平衡,PAK1/S鄄蛋白激酶的活力也随之增加,这就造成了与人类 X 连锁淋巴增殖症相似的恶性血液病。CD48 在调控造血干细胞、原代细胞和原代细胞的数目,并能有效地抑制肿瘤的形成。2郾 3摇 CD48/CD244 信号与疾病:CD48 在免疫细胞发育、免疫反应、免疫调控中起着举足轻重的作用,在肿瘤免疫、自身免疫等方面具有十分重要的地位,CD48 和它的信号转导途径在肿瘤及自身免疫中起着重要作用。Boles 和其他成员、Watzl 等人发现,CD244 在不同的糖基化位点上的糖基化会对 NK 细胞 CD244 的表达产生重要的影响。在老鼠心脏移植模型中,Qin 等发现单用抗 CD2 或 CD48 中和单抗可以延长移植的存活率,而与 CD3 或 CD48 单克隆抗体结合后 T 细胞的激活会受到抑制,生成辅助和细胞毒 T 细胞,延长了移植的存活率。3摇 PD鄄1/PD鄄L1 的信号通路T 细胞参与了抗肿瘤的免疫反应。T 淋巴细胞的激活是由抗原肽 mhc 复合体和 T 细胞受体两种信号组成,CD28、B7 等共刺激分子为 T 淋巴细胞活化提供了第二个信号,在两种信号作用下 T 细胞表面 CD28 分子活化了下游磷酸肌醇 3 激酶(PI3K)和蛋白激酶 B(AKT)。活化 PI3K/AKT 途径能提高细胞内的血糖水平,使 T 细胞分裂,并产生细胞因子如 IL鄄2、Bcl鄄XL,从而促进 T 细胞活化、增殖及作用14。PD1/PD鄄L1 为 CD28/B7,其在细胞外区的IGV 类区域存在四个糖基化位,其糖基化程度较高。这一结构与 PD鄄L1 分子的胞外型 IGV 型结构结合,在 ITSM 区域 PD鄄1 胞质区内的酪氨酸酶(tyr)被磷酸化,磷酸化 Tyr 能使 PI3K/AKT 途径受阻,从而使T 细胞的增殖受到抑制。通过细胞因子的分化及分泌,可诱导 T 淋巴细胞凋亡,使 CD4+T 细胞向foxp3+调控 T 细胞(Treg)的转化,从而抑制 CD8+T细胞的激活,从而抵抗 CD28/B7。在静止 T 细胞中,PD鄄1 的低表达及 TCR 的激活可使 T 细胞核因子(nfat)的转录和 nfatc1 与 PD鄄1的启动子结合,激活 T 细胞产生 IFN鄄酌,促进 dc 细胞 PD鄄L1 的表达。结果显示:PD鄄1 基因主要在CD8+T 细胞的表面表达,而 PD鄄L1 则主要在肿瘤细胞的表面表达;PD鄄1、PD鄄L1 对 T 淋巴细胞的激活有明显的抑制作用,使 G0/G1 期的 T 淋巴细胞被阻断,使 T 细胞的增殖受到抑制,使 T 细胞失能、甚至凋亡,对肿瘤的免疫功能起到了消极的调控作用15鄄16。结果显示 PD鄄L1 在癌细胞中的表达水平较高,如黑色素瘤、NSCLC、结直肠癌、卵巢癌、乳腺癌等。PD鄄1/PD鄄L1 抑制剂也已用于多种肿瘤的临床研究,多种 PD鄄1/PD鄄L1 抑制剂单抗已经顺利上市,在治疗黑色素瘤和 NSCLC 上取得了重大进展,随着免疫治疗的深入研究,相信在不久的将来,也会成为乳腺癌治疗及改善预后的重要治疗选择。4摇 参考文献1摇 Zhang TZ,Fang Q,Liu P,et al郾 Heme oxygenase 1 overex鄄pression induces immune evasion of acute myeloid leukemia a鄄gainst natural killer cells by inhibiting CD48 J.J TranslatMed,2022,20(1):1399鄄1405郾2摇 罗燕芬,庄奇真,张摇 轩,等 郾 3鄄O鄄C_(12)鄄HSL 通过抑制 lncRNA CD48鄄AS 和 CD48 的表达而阻碍 Mo鄄DCs 成熟J.天津医药,2021,49(12):1233鄄1239郾3摇 汤摇 青,孙立柱,张摇翔,等 郾 三阴性乳腺癌细胞通过PD鄄1/PD鄄L1 信号通路抑制共培养 T 细胞活化、增殖及促进其凋亡J.徐州医科大学学报,2021,41(11):781鄄786郾4 摇ZiblatAndrea,IraolagoitiaXN,NuezSolRN,etal郾 Circulating and tumor鄄infiltrating nk cells from clear cell renalcell carcinoma patients exhibit a predominantly inhibitory pheno鄄type characterized by overexpression of CD85j,CD45,CD48 andPD鄄1&#13J.Front Immunol,2021,12:1308鄄1315郾5摇苗天培,张震宇,李摇中 郾 三阴性乳腺癌患者 PD鄄1/PD鄄L1 通路表达改变及临床意义J.湖南师范大学学报(医学版),2020,17(3):176鄄178郾6摇 张凤春,张硕渊,陈天恩,等 郾 PD鄄1/PD鄄L1 通路在三阴性乳腺癌预后预测及治疗中的意义J.上海交通大学学报(医学版),2020,40(1):128鄄133郾7摇 Nowlan Bianca,Williams Elizabeth D,Doran Michael R,et al郾 CD27,CD201,FLT3,CD48,and CD150 cell surface stai鄄ning identifies long鄄term mouse hematopoietic stem cells in im鄄munodeficient non鄄obese diabetic severe combined immune defi鄄cient鄄derived strainsJ.Haematologica,2020,105(1):20鄄25郾8摇 Kelsey V,Lott NM,Bauman LC,et al郾 FOXP3,CD48 andautophagy confer the protection of CD4 and CD8 human T cellsfrom T cell receptor restimulation鄄induced cell deathJ.J Im鄄munol,2019,202(1):102鄄111郾9摇 张明辉,王摇燕,张清媛 郾 免疫检查点 PD1/PD鄄L1 通路在乳腺癌中的作用J.中华医学杂志,2017,97(8):635鄄638郾2232吉林医学 2023 年 8 月第 44 卷第 8 期10摇 张郧樊,杨建新 郾 PD鄄1/PD鄄L1 信号通路及其在乳腺癌治疗中的研究进展J.中国医学创新,2017,14(2):145鄄148郾11摇 覃摇 天,邱梅婷,龚智峰 郾 CD48 CD244 介导免疫细胞亚群在乳腺浸润性导管癌不同临床病理因素中的关系J.中国实用内科杂志,2015,35(S1):176鄄177郾12摇 张丽