BDNF基因、同伴关系与青少年早期抑郁：基于动态发展视角.pdf

心理学报 2023,Vol.55,No.10,16201636 2023中国心理学会 Acta Psychologica Sinica https:/doi.org/10.3724/SP.J.1041.2023.01620 收稿日期:2022-10-28*国家自然科学基金项目(32071073;31900776;31971008)资助。通信作者:张文新,E-mail: 1620 BDNF基因、同伴关系与青少年早期抑郁：基于动态发展视角*曹衍淼 方惠慈 朱欣悦 纪林芹 张文新(山东师范大学心理学院,济南 250014)摘 要 青少年抑郁是遗传基因与环境动态交互作用的结果,但是现有研究忽视了抑郁遗传效应的发展动态性。本研究通过对 1086 名青少年(平均年龄 12.32,50%女生)进行 3 年的追踪,分别从遗传效应的年龄差异以及遗传效应影响抑郁发展轨迹的角度,考察 BDNF 基因与同伴关系对青少年抑郁的动态影响。结果显示：(1)在 3 个时间点上,BDNF 基因与同伴拒绝交互影响青少年抑郁,但其作用模式存在年龄差异：12 岁时,MetMet 基因型携带者对环境敏感性高于 ValMet 基因型携带者;13 岁时,MetMet 和 ValVal 基因型携带者对环境的敏感性均高于 ValMet 基因型携带者;14 岁时,ValVal 基因型携带者对环境的敏感性高于 ValMet 基因型携带者。(2)青少年早期抑郁呈线性增长趋势,但是抑郁初始水平与增长速度无关。(3)BDNF 基因与同伴拒绝交互预测青少年抑郁的初始水平,相比 ValMet 基因型,携带 MetMet 基因型的青少年在经历同伴拒绝后抑郁初始水平更高。(4)BDNF 基因显著预测青少年抑郁增长速度,相比 ValMet 基因型携带者,携带 MetMet 和 ValVal 基因型的青少年抑郁增长速度更快。关键词 青少年抑郁,BDNF 基因,同伴拒绝,年龄差异,潜变量增长模型 分类号 B844;B845 1 问题提出 近20年来,抑郁的分子遗传研究取得了系列重要突破。既有研究探索了众多抑郁的风险基因及其与环境的交互作用机制,揭示了基因通过内表型影响抑郁的潜在过程(如Cao et al.,2021;Caspi et al.,2003)。然而,多数分子遗传研究仍然采用静态视角,对抑郁遗传效应的动态发展问题关注不足。特别是在该领域一系列关键问题上,譬如“抑郁的遗传效应是否随年龄增长发生变化？”“风险基因如何在抑郁发展中发挥作用”等,已有研究尚不能给出确定的答案。本研究采用动态发展视角,考察脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)基因与同伴关系交互作用的年龄差异及其对青少年抑郁发展轨迹的影响。1.1 BDNF基因、同伴关系与青少年抑郁 根 据 抑 郁 的 神 经 营 养 假 说(neurotrophin hypothesis),中枢BDNF功能缺陷会导致海马和前额叶皮质神经元受损,引发抑郁障碍(Martinowich et al.,2007)。此外,抑郁的下丘脑垂体皮质醇假说(hypothalamic-pituitary-cortisol hypothesis)指出,应激反应失调是引发抑郁的重要机制(Belmaker&Agam,2008)。BDNF基因通过调节BDNF的表达,不仅在突触可塑性和神经元连接性中发挥重要作用(Kowiaski et al.,2018),而且影响个体对压力的反应性(Notaras&van den Buuse,2020),因而是抑郁的“易感”基因。BDNF基因位于11号染色体p13区,其第11号外显子区的Val66Met(rs6265)单核苷酸多态性与BDNF的细胞内转运和活性依赖性分泌密切相关。该多态性上G到A突变导致缬氨酸第10期 曹衍淼 等:BDNF基因、同伴关系与青少年早期抑郁：基于动态发展视角 1621 蛋氨酸(Val-Met)替换,使得Met(A)等位基因与BDNF分泌减少与活性降低相关(Gonzlez-Castro et al.,2015)。基于上述神经生理基础,诸多研究发现了BDNF基因与抑郁的关联(Hilt et al.,2007),并且在抑郁相关内表型杏仁核和海马体积、功能研究中获得了支持(Casey et al.,2009)。在探索抑郁易感基因的同时,研究者亦关注影响抑郁的环境风险,尤其是青少年期的同伴关系。研究显示,同伴关系(如同伴接纳和同伴拒绝)与抑郁的发生发展密切相关,其在青少年期的重要性超过了其他环境风险(Rudolph et al.,2000)。同伴接纳是抑郁的保护性因素,高水平的同伴接纳不仅是青少年自尊和归属感的重要来源,并且与较低的皮质醇浓度有关,因而能够降低抑郁风险(Baumeister&Leary,1995;Blackhart et al.,2007)。同伴拒绝则会导致青少年形成消极的自我图式,导致应激功能失调,增加抑郁风险(Blackhart et al.,2007;Platt et al.,2013)。尽管同伴接纳和同伴拒绝具有中等程度的负相关,但其对抑郁的影响和作用模式存在差异(Guyer et al.,2012;Hsu et al.,2015),因此本研究分别考察同伴接纳和同伴拒绝在抑郁发展中的作用。更重要的是,BDNF基因与环境交互影响抑郁。譬如,Gottfredson等(2015)对青少年的研究发现,在经历同伴侵害后,携带ValVal基因型的青少年比携带Met等位基因的青少年具有更高的抑郁水平。此外,Chen等(2013)研究显示,BDNF基因与压力性生活事件、母亲教养行为交互影响青少年抑郁,相比Met等位基因携带者,Val等位基因携带者对积极或消极环境因素更加敏感,表现出更少或更多的抑郁症状。有关儿童(Meyer et al.,2018)和成人(Aguilera et al.,2009)的研究虽然也发现了BDNF基因与环境的交互作用,却显示Met等位基因携带者对环境的敏感性更高。譬如,Meyer等(2018)发现BDNF基因与消极教养对错误相关负波(error-related negativity,ERN,一种抑郁的内表型)具有交互作用,相比ValVal基因型携带者,携带Met等位基 因 的幼 儿在 经 历高 消极 教 养后 具有 更 高的ERN。尽管既有研究在抑郁的易感基因上(Val vs.Met)存在分歧,但这些不一致的研究结果提示BDNF基因及其与环境的交互作用可能存在年龄差异。1.2 BDNF基因及其与环境因素的交互作用：年龄差异的证据 遗传与环境交互作用的发展动态性问题是发展心理学和行为遗传学的重要理论问题。根据Lerner(1978)的天性与教养的动态交互观,遗传基因与环境因素的交互效应会随年龄或发展阶段而动态变化。最近,Boyce等(2020,2021)的“基因环境-时间”交互理论框架(the interactive gene-environment-time framework),进一步指出基因(DNA序列、表观遗传过程等)、环境(积极、消极经历等)和时间(年龄、发展阶段、关键期等)三个因素交互影响个体的心理健康适应结果。近年来,在抑郁、反思(rumination)、线索学习(cued learning)等多个领域的研究均发现BDNF基因的直接效应可能是随年龄变化的函数。譬如,Hilt等(2007)发现BDNF Val66Met多态性的ValVal基因型与青少年期起始的抑郁和更高的反思有关,而ValMet基因型与成年期起始的抑郁有关。Casey等(2009)发现在童年期,相比ValVal基因型携带者,Met等位基因携带者对条件刺激具有更长的反应时(线索学习的测量指标),但在青少年时期,两种基因型间的反应时差异消失。据我们所知,目前尚未有研究直接考察BDNF基因环境对抑郁的年龄差异,但是有关大脑皮质体积的研究为该年龄差异提供了支持(Casey et al.,2009)。研究显示,在无压力环境下(控制组),Met等位基因和ValVal基因型携带者间的皮质体积差异随年龄增长逐渐减小,在BDNF含量达到顶峰时,其差异基本消失;但是在压力环境下,BDNF在海马等关键脑区的含量降低,并且使得Met等位基因携带者具有更小的皮质体积,其与ValVal基因型携带者间的差距随年龄逐渐增大。类似的,Dalton等(2014)关于BDNF基因、5-HTTLPR基因累加遗传得分与家庭环境质量对抑郁的研究发现,在15岁前,累加基因得分与家庭环境的交互作用模式符合不同易感性模式;在15岁后,累加基因得分与环境的交互模式符合素质压力模式。这些研究不仅为BDNF基因及其与环境交互作用的年龄差异提供了证据,更重要的是,这些研究提示青少年期可能是BDNF基因效应产生动态变化的关键时期。关于脑内BDNF浓度的发展研究和表观遗传研究为理解BDNF基因效应在青少年期发生动态变化提供了启示。一方面,在青少年期,脑内BDNF浓度发生重要变化,这可能是引发BDNF基因效应呈现年龄差异的重要原因。动物研究显示,脑内BDNF含量呈倒U型发展模式,在青少年期达1622 心 理 学 报 第55卷 到峰值(Ivanova&Beyer,2001)。关于人类背外侧前额叶的BDNF mRNA含量变化的研究也显示从童年期到青少年期,BDNF表达持续增加(Webster et al.,2002)。Casey等(2009)进一步提示BDNF基因与脑内BDNF浓度共同影响BDNF功能。基于此,在前青少年期,Met等位基因能够加剧较低的BDNF浓度导致的功能失调,呈现风险性;但是在青少年期,脑内BDNF含量的升高反而使得Met等位基因的风险性消失。另一方面,青少年的环境经历也发生重要变化(Steinberg,2022),不同时期环境经历的差异也会导致BDNF遗传效应的动态变化(Kageyama et al.,2022;Suri et al.,2013)。动物研究显示,不同年龄段的高果糖摄入会导致BDNF基因甲基化差异,仅在童年期和青少年期的高果糖摄入会导致小鼠BDNF基因启动子区甲基化增加,但是在成年早期和晚期小鼠中并未观察到DNA甲基化的变化(Kageyama et al.,2022)。此外,早期消极经历对小鼠BDNF基因甲基化的短期和长期影响亦存在差异,Suri等(2013)的研究显示早期母子分离经历会导致成年早期小鼠的BDNF IV启动子区甲基化降低进而增加BDNF含量,但是会增加成年中期小鼠的BDNF甲基化。基于动物表观遗传研究结果,不同时期的环 境经历 或者 早期环 境经 历对不 同发 展阶段BDNF基因甲基化水平存在差异性影响,可能在不影响基因型的情况下,使得BDNF基因在不同年龄阶段表现出不同的功能,进而呈现出年龄差异的特点。值得指出的是,青少年早期可能是观察BDNF基因功能变化的关键期。一方面,有关BDNF神经生理功能的研究显示,相比其他发展阶段,BDNF基因调节恐惧相关神经环路的关键期是青少年早期(Dincheva et al.,2016),并且从青少年早期到青少年中期,BDNF含量及其TrkB受体在眶额叶和内侧前额叶的表达水平发生明显的变化(Shapiro et al.,2017)。恐惧神经环路、眶额叶和内侧前额叶等均是与抑郁密切相关的关键脑区(Hare&Duman,2020;Ho&King,2021;Subramaniam et al.,2018),因而青少年早期及其向青少年中期的过渡阶段是观察BDNF基因效应变化的关键时期。另一方面,一项415岁的追踪研究发现,BDNF基因及其与母亲产前焦虑的交互作用模式对内化问题的影响在413岁时相对稳定,但是在青少年中期(15岁)BDNF基因的作用模式与413岁时存在差异(ODonnell et al.,2014)。这也提示,BDNF基因在童年期与青少年早期的效应差异可能没有青少年早期与青少年中期的差异显著。基于此,本研究假设青少年