Alport综合征的药物研发进展.pdf

）本文版权归肾脏病与透析肾移植杂志编辑部所有CD0I:10.3969298X.2023.03.015Vol.32No.3Jun.2023JNephrol DialyTransplant270Alport综合征的药物研发进展伍琳琳刘栋董宁宁综述夏宏光审校摘要Alport综合征（AS)是一种以肾脏、眼部及听力受损为主要表现的遗传性胶原病，可导致患者早期进人终末期肾病（ESKD），已纳人我国第一批罕见病目录。目前，AS尚无根治手段，但是治疗AS的药物研发在加速进展。本文综述了近十年来AS的国内外药物研发和临床试验进展，希望为AS的药物研发及治疗提供策略和思路，使AS患者及其家庭获益关键词Alport综合征遗传性肾病肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂临床试验新药研发Progress in drug development of Alport syndromeWU Linlin,LIU Dong,DONG Ningning,XIA HongguangHangzhou PhecdaMed Co.Ltd,Hangzhou 311121,ChinaABSTRACTAlport syndrome（A S)i s a k i n d o f h e r e d i t a r y c o l l a g e n d i s e a s e w i t h k i d n e y,e y e a n d h e a r i n gimpairment as primary manifestations,which will lead to end-stage kidney disease(ESKD)in the early stage,and isincluded in the first batch of rare diseases list in China.At present,there is no cure for AS,but the research anddevelopment of drugs for the treatment of AS is accelerating.This article reviews the progress of drug research and clinicaltrials of AS at home and abroad in the past decade,hoping to provide strategies and ideas for the future drug developmentand treatment of AS,so as to benefit AS patients and their families.Key wordssAlport syndromehereditary nephropathyrenin-angiotensin-aldosterone system inhibitorsclinicaltrialnew drug developmentAlport综合征（AS）是一种遗传性胶原病，由编码肾小球基膜中的IV型胶原蛋白3链、4链和5链的基因COL4A3,COL4A4和COL4A5突变引起，主要临床特征为肾脏病变、眼部改变及听力受损。根据不同的遗传方式AS分为X连锁AS（XLA S）、常染色体隐性AS（A R A S）和常染色体显性AS（A D A S）。其中XLAS由COLAA5基因突变引起，占AS患者比例为8 0%；ARAS和ADAS由COL4A3或COL4A4基因突变引起，占AS患者比例分别为15%和5%。AS在世界各地均有报道，美国有近2 0 万例2 ,我国资料显示AS在肾活检患儿中占遗传性肾脏疾病的8 1.8 2%3。AS会导致患者早期进人终末期肾病（ESKD），约90%的XLAS男性患者，表现为无义突变者，在30 岁前发生ESKD的概率为90%4，暂无根治手段。近十年来，药物治疗AS已【作者单位】杭州天玑济世生物科技有限公司（杭州，31112 1）有许多突破，包括对肾素-血管紧张素-醛固酮系统（R A A S）抑制剂的应用及创新药研发（表1）。RAAS抑制剂AS常用RAAS抑制剂干预,其一线用药为血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI），二线用药为血管紧张素I受体阻滞剂（ARB）和醛固酮受体抗剂5RAAS抑制剂对AS患者的肾脏保护作用已得到充分证实6 O2012年，一项收集了欧洲几代AS家族数据、纳人了2 8 3例AS患者、平均随访超过2 0 年的回顾性研究,评估了在疾病早期引人ACEI对延迟患者透析时间和提高预期寿命上是否比在疾病晚期治疗更有效。该研究揭示了ACEI以时间依赖的方式延迟ESKD，A S患者应用ACEI越早越好；保留肾功能可提高慢性肾脏病（CKD）患者的预期寿命，ACEI可在进展为显性高血压前就具有肾脏保护作用7 2012年，在德国对2 4个月至18 岁的AS患者进行了一项雷米普利治疗3 6 年的临床试验结果表明，第32 卷第3期2023年6 月肾脏病与透析肾移植杂志271雷米普利将AS疾病进展风险降低了一半,改善了蛋白尿和肾小球滤过率（CGFR）【8 。2 0 0 6 2 0 18 年，一项纳人了2 8 2 例日本男性XLAS患者和148 例受影响男性家庭成员的回顾性研究显示，ACEARB治疗的患者肾脏生存期明显长于未接受ACEARB治疗的患者9。2 0 0 2 一2 0 2 0 年，一项纳人了18 7 例中国男性XLAS患者的回顾性研究全面剖析了该人群基因型与表型以及治疗间的相关性，结果显示，ACEIARB显著延迟了非截短型和截短型突变患者的ESKD中位年龄，且ACEI/ARB对非截短型突变患者的治疗效果比截短型突变患者更显著。结果还表明对疾病进行早期干预可更好发挥ACEVARB的治疗效益【10 。近期，上海新华医院准备开展一项雷米普利治疗AS患者的前瞻性试验，预计纳人510例30 50 岁 COL4A3/COL4A4/COL4A5突变的AS患者,其主要纳人标准为血尿或微量白蛋白尿、估算肾小球滤过率（eGFR）90 mL/（mi n 1.73m）、仅有镜下血尿、镜下血尿伴微量白蛋白尿30 30 0mg/24h或尿白蛋白/肌酐比值(UACR)30300mg/g、未接受过ACEI或ARB治疗等，主要研究终点为AS患者2 40 周的疾病进展时间，预计2 0 2 6 年12 月完成研究(NCT05133050)。表1Alport综合征药物研发进展受试者人数主要研究成果/药物作用机制开发阶段主要研究终点临床试验注册号（例）预计完成时间雷米普利RAAS 抑制剂510240周的疾病进展时间2026年12 月NCT05133050（a：从无蛋白尿到微量白蛋白尿的患者；b：从微量白蛋白尿到显性蛋白尿的患者)甲基巴Nrf2激活剂申请上市157在治疗48 周和10 0 周治疗组患者的eGFR相NCT03019185多索隆（治疗组后，与安慰剂相比，接受对于对照组得以保留，但77,对照过甲基巴多索隆治疗的美国FDA认为其有效性组8 0)患者的eCFR自基线的的证据不足，并且具有安变化全性风险甲基巴Nrf2激活剂申请上市4805年的安全性2025年12 月NCT03749447多索隆lademirsen抗miR-21终止4348周eGFR与基线的变试验结果不佳2 0 2 2 年7NCT02855268化，基线至最长10 6 周的月终止发生不良事件的人数硝酮嗪清除自由基，保护线粒临床期体功能，增加ATP，促进细胞自噬，恢复细胞活力，保护细胞。R3R01减少肾脂临床I期5012周尿蛋白/肌酐比值的2023年12 月NCT05267262变化，不良事件的发生率ELX-02改善通读来恢复疾病相临床期8从首次给药到随访期结2023年5月NCT05448755关基因的表达和功能束，共5个月的不良事件的发生率和特征atrasentan内皮素受体拮抗剂临床期10012周的蛋白尿变化2026年2 月NCT04573920sparsentan双效内皮素-血管紧张临床期57108周的尿蛋白/肌酐比2025年6 月NCT05003986素受体拮抗剂值变化、安全性氯喹临床期50基线到第48 周的尿红细2023年6 月NCT04937907胞计数的变化二甲双胍临床V期7824个月的疗效和安全性。2025年4月NCT05655728TJ0113线粒体自噬诱导剂临床前一VAR 200胆固醇外排诱导剂临床前FP-020MMP-12抑制剂临床前RAAS：肾素-血管紧张素-醛固酮系统；Nrf2：核因子红系2 相关因子2;eCFR：估算的肾小球滤过率；MMP：基质金属蛋白酶；FDA：食品药品监督管理局Vol.32No.3Jun.2023JNephrol DialyTransplant272创新药临床研究甲基巴多索隆核因子红系2 相关因子2（Nr f 2）可通过多种分子途径恢复线粒体功能，减少氧化应激和抑制促炎信号。临床前多种CKD模型中观察到Nrf2激活剂甲基巴多索隆及其类似物可抑制炎症和纤维化,并改善肾功能-2 。甲基巴多索隆期临床研究根据纳人的主要标准：基因检测或者组织学评估诊断为AS、e G FR 30 90 m L/（m i n1.73m）、U A CR 350 0 m g/g 等,纳人了157 例AS患者。主要疗效终点是治疗48 周和10 0 周后，结果显示,甲基巴多索隆组患者的eGFR较安慰剂组得以保留【13，但美国食品药品监督管理局认为其减缓肾功能丧失的证据不充足，且安全性令人担忧14。此外,甲基巴多索隆在CKD患者中开展了扩展研究，预计纳入12 岁及以上包括AS在内的480例受试者以考察药物长期安全性，预计2 0 2 5年12月完成试验（NCT03019185、NCT 0 37 49447）。lademirsen(RG-012、SA R 33937 5)lademirsen可靶向微小核糖核酸2 1（microRNA-21miR-21），增强足细胞的线粒体功能。miR-21在肾脏疾病中上调,参与调节肾损伤后的组织修复15。临床前研究显示，lademirsen和RAAS抑制剂联用在减少COL4A3-小鼠肾小管纤维化、蛋白尿，保留肾功能等方面显示出累加效应l16。l a d e mi r s e n 治疗AS的期临床研究计划纳入43例患者，主要纳入标准：临床且受试者或其家庭成员的基因检测证实AS或肾活检显示肾小球基膜异常、eGFR3590mL/（m i n1.73m）等。中期分析显示，使用lademirsen且完成双盲治疗期的2 4例患者,其肾功能并未显著改善，因此在2022年7 月试验终止17(NCT02855268)硝酮嗪石硝酮嗪治疗AS已获国内临床试验许可。临床前研究显示，硝酮嗪具有肾脏保护作用，且可改善线粒体功能和增强抗氧化能力：在链脲佐菌素诱导的糖尿病肾脏疾病(DKD)大鼠模型中,其可显著降低尿蛋白和血尿素氮，减少氧化损伤、肾组织纤维化和间质炎症;在自发性DKD恒河猴模型中,其可减少氧化损伤，增加eGFR;在高糖诱导的人近曲小管上皮细胞HK2中,其可显著增强线粒体功能18 R3R01R3R01是一种脂质修饰小分子药物，可降低肾脏某些细胞中的脂肪水平来改善肾功能。肾脂毒性是蛋白尿性肾病发生进展的主要因素,AS患者的肾活检中常见脂滴、泡沫状足细胞和泡沫状间质细胞19。River3Renal公司正在开展R3RO1的期临床研究，计划纳人50 例12 岁及以上使用ACEIVARB而蛋白尿不受控制的AS、局灶性节段性肾小球硬化患者,其中AS患者的主要纳人标准：患有X连锁、常染色体遗传性AS的男性和女性、基因检测和（或）肾活检确诊AS、e CFR 45 m L/（m i n 1.73m）、尿蛋白/肌酐比值（UPCR）1.0 g/g 等，主要研究终点为12 周内不良事件发生率和UPCR的变化，预计2 0 2 3年12 月完成临床试验2 0(NCT05267262)。ELX-0