N6-甲基腺苷甲基化修饰在胃癌转移中的作用及机制研究进展.pdf

：收稿日期：基金项目：咸阳市 年重点研发计划资助项目（编号：）。作者简介：莫振昌（），男，广西梧州人，硕士研究生在读，主要从事胃癌发生发展的机制研究。通信作者：李晓华（），男，河南安阳人，博士，副主任医师，副教授，硕士研究生导师，研究方向：胃癌的发生及作用机制；：欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁氉氉氉氉。本文引用：莫振昌，董明，李晓华 甲基腺苷甲基化修饰在胃癌转移中的作用及机制研究进展 新乡医学院学报，（）：【综述】甲基腺苷甲基化修饰在胃癌转移中的作用及机制研究进展莫振昌，董明，李晓华（陕西中医药大学，陕西咸阳 ；中国人民解放军空军军医大学第一附属医院消化外科，陕西西安 ）摘要：甲基腺苷（）甲基化修饰是一种动态可逆的转录后修饰，主要由甲基转移酶催化 上腺苷酸发生甲基化，去甲基转移酶将甲基去除，然后 甲基结合蛋白特异性结合 从而完成 甲基化修饰。甲基化修饰通过调控 的代谢影响肿瘤细胞的增殖、侵袭、转移以及对化学治疗药物的耐药性，进而调控肿瘤的发生发展进程。胃癌位居全球常见癌症的第 位，其相关病死率位居世界第 位，严重危害人类健康。最新研究报道，甲基化修饰在调控胃癌转移中发挥重要作用。本文就近年来 甲基化修饰在胃癌转移中的作用相关研究进展进行综述，以期为今后胃癌转移机制的阐明、新的候选治疗靶点的发现及抗癌药物的研发提供理论基础。关键词：甲基腺苷；甲基化修饰；胃癌；转移中图分类号：文献标志码：文章编号：（），（，；，）：（），：；最新的国际癌症数据显示，胃癌的发病率和病死率位于世界癌症总发病率和病死率的第 位和第位 。我国每年胃癌的发病率为 万，病死率为 万，约占世界胃癌总发病率和病死率的 和 。早期胃癌缺乏典型症状，超过半数胃癌患者确诊时为进展期。目前，胃癌的治疗有手术、化学治疗、放射治疗和分子靶向治疗等 ，这些治疗措施为不同阶段胃癌的治疗提供了更多选择，但是胃癌患者的 生存率仍较低，仅为 。癌细胞转移是胃癌患者预后不良的一个重要因素，往往造成初次手术治疗失败或需要二次手术切除再发病灶。胃癌的转移是一个复杂过程，其由多因素、多基因共同参与；因此，深入研究胃癌转移的作用机制成为亟需解决的难题。近年来，随着 高 通 量 测 序 技 术 的 发 展，甲 基 腺 苷（，）甲基化修饰在机体病理生理中的作用得到广泛关注；甲基化修饰主要第 卷第 期 年 月新乡医学院学报 由甲基转移酶、去甲基转移酶和结合蛋白共同完成。甲基化修饰通过参与 剪切、衰退和翻译等整个代谢过程，调控肿瘤的发生发展、转移和化学治疗的耐药等恶性生物学行为。因此，本文就 甲基化修饰在胃癌转移中的作用研究进展做一综述，旨在从转录后修饰层面深入阐明胃癌转移的作用机制，以期为探索胃癌潜在的治疗靶点提供新思路，进而为临床上阻断胃癌转移的治疗提供理论基础。生物学特性 甲基化修饰于 世纪 年代首次被发现 ，主要指发生在 中腺嘌呤（）碱基的第位碳原子上的甲基化修饰 ，是真核生物中最为常见的甲基化修饰 。既往研究显示，参与 的整个过程，如 的翻译、剪切、降解、核输出等 。近年来，随着新技术的飞速发展，尤其是高通量测序技术的出现，发现 主要分布于蛋白质编码区、终止子附近和 非编码区 ，。随着 去甲基化酶脂肪量和肥胖相关蛋白（，）和烷基化 修复蛋白 同源物（，）的相继发现及对其研究的深入发现，甲基化修饰在机体内所发挥的功能是一个可逆、动态进程。甲基化修饰由甲基转移酶催化发生甲基化、去甲基化酶将甲基去除和甲基结合蛋白特异性识别 甲基化修饰 个进程组成。研究发现，甲基化修饰可通过调控肿瘤的增殖、分化、侵袭、转移 和对化学治疗药物的耐药 等恶性生物学行为在肿瘤进程中发挥重要作用。甲基化修饰在胃癌转移中的作用 甲基化转移酶与胃癌转移 甲基转移酶包括甲基转移酶样（，）、肾母细胞瘤抑制相关蛋白（，）、结合基序蛋白 （，）、结合基序 蛋 白 （，）、含锌指 结构域的蛋白质 （，）、样 甲基转移酶（，）、锌指蛋白 （，）、泛素蛋白连接酶 等 ；其中 和 形成的甲基转移酶复合物 在体内外催化 发生 甲基化修饰，而 和 以及其他 甲基转移酶也是其他不同甲基转移酶复合物的重要组成部分，这些 甲基转移酶都有固定的保守结构域。的重要功能是用于招募 和 。、和 可直接调控 修饰；没有催化结构域，但是可以辅助 增加其催化效率，主要用于给 提供“骨架”。调控胃癌转移的 甲基转移酶主要集中于 和 上，其他的 甲基转移酶尚未见到与胃癌转移相关的研究报道。研究发现，在胃癌中高表达，其表达水平与胃癌淋巴结转移、分期呈正相关 。研究发现，的启动子 被 乙酰化激活，促进 的转录，进而促进肝素结合生长因子（，）的 甲基化修饰，使 能够被 识别分子结合，从而增加其稳定性。在癌细胞生长、凋亡、转移和血管生成中发挥重要作用 。通过依赖 蛋白途径增加其靶点 的 甲基化修饰的稳定性，而 招募 末端结合蛋白 锌指家族蛋白 抑制因子元件 沉默转录因子辅助抑制因子 复合物的形成并抑制 钙黏蛋白（，）启动子的活化，从而促进胃癌细胞的上皮 间质转化（，）和 转 移 进 程 。此 外，可降低 激酶（，）磷酸化水平、下调其下游效应分子 与细胞周期蛋白 （）的表达而导致 信号通路失活。而下调 表达可增加 和 活性，激活其介导的相关凋亡通路 ，从而抑制胃癌的转移。肽 对 信号通路的抑制降低了 甲基化修饰和 的总 水平，可抑制 对胃癌细胞转移的促进作用 。还 通 过 轴 促 进 胃 癌 的 转移 。除此之外，还可与非编码 相互作用促进胃癌的转移。研究发现，微 （，）、和 等在胃癌组织中低表达，、和 等非编码 过表达后，能够显著抑制 的表达，从而抑制胃癌的转移 。综上所述，高表达的 可通过多种机制促进胃癌的转移。同样在胃癌转移的进程中发挥重要作用 。生物信息学分析发现，在胃癌组织中呈低表达，其表达水平与胃癌患者预后呈正新乡医学院学报 ：年第 卷相关 。在胃癌组织中的缺失可激活磷脂酰肌醇 激酶 雷帕霉素激酶通路和 通路，进而促进胃癌细胞的增殖和转移。而有研究报道，在胃癌中发挥致癌作用，介导的 修饰导致 上调，过表达的 通过调节 轴促进胃癌细胞的侵袭性表型 。这 个截然相反的结论可能是由于研究者所使用的研究方法、样本等的不同而造成的；因此，需要更多的多中心研究来揭示其具体的作用机制。研究显示，仅能结合约 的 位点 ，因此，还存在其他的 甲基转移酶。如 是最新研究发现的一个新 甲基转移酶，作用底物比较单一，具有 和 腺苷 甲 硫 氨 酸 合 成 酶 个 保 守 靶 点。将 标记安装在 和 合成酶 上，通过调节 稳态来控制 转录组的重要组分。与 、长链非编码 （，）、核糖体 （，）等有关 。研究发现，在胃癌组织和细胞中呈高表达，与胃癌 分期呈正相关，且与预后相关。可能通过上调胃癌细胞周期、调控 的表达来促进胃癌细胞增殖、转移 。去甲基转移酶与胃癌的转移 去甲基转移酶包括 和 ，主要介导 的去甲基化修饰。是最早发现的 去甲基化酶，参与机体多种生物学过程，如细胞增殖、分化、凋亡、侵袭、迁移及细胞周期进展和干细胞自我更新等。研究发现，与胃癌转移密切相关，在胃癌中呈高表达，其表达水平与肿瘤大小、淋巴结转移、分期呈正相关 。整合素亚单位 （，）是 去甲基化和促进胃癌侵袭、转移的关键靶基因。通过以 依赖性方式增强 表达，经整合素亚单位 黏着斑激酶途径促进胃癌细胞的迁移和侵袭。是另外一种主要的 去甲基酶，其通过调节肿瘤细胞的增殖、迁移、侵袭、转移等生物学过程在多种肿瘤中发挥双重作用 。研究发现，和核旁斑装配转录本 （，）在胃癌细胞和组织中均呈过表达 。是胃癌的一种正向转移调节因子，可促进体内外胃癌细胞转移，是 的潜在下游靶点。通过去甲基化影响 和 增强子同源物 的表达，从而促进胃癌的转移。结合蛋白与胃癌的转移 结合蛋白主要识别 甲基化修饰信息，并参与下游 的可变剪接、出核转运、翻译、降解及 加工等过程 。结合蛋白包括 家族蛋白 包括 甲基腺苷 结合 蛋 白 （，）、甲基腺苷 结合蛋白 （，）、胰岛素样生长因子 结合蛋白（，）、异质核核糖核蛋白（，）、异质核核糖核蛋白（，）、结合基序蛋白 连锁、富含脯氨酸的卷曲线圈（，）、脆性 信使核糖核蛋白 、富含丝氨酸 精氨酸的剪接因子 及富含亮氨酸的五肽重复序列。和 可赋予 依赖性 的结合活性。含有 结构域的蛋白质参与许多 过程，例如 剪接、核输出、翻译和转录后的调节。同时，家族蛋白在肿瘤细胞周期进程、增殖、侵袭、迁移及炎症翻译、免疫调控和自噬等过程中也发挥重要作用 。一项基于 数据库和 数据库的生物信息分析研究显示，在胃癌组织中呈高表达，高表达与胃癌患者总体预后差密切相关，是胃癌患者预后不良的独立危险因素。调控的下游基因广泛参与了细胞增殖、蛋白酶复合体活性、细胞迁移、信号通路、泛素连接酶活性以及细胞外调节蛋白激酶级联反应等信号通路，在胃癌的转移中发挥重要作用。泛素特异性肽酶（，）是 在胃癌细胞中的 甲基化修饰靶点，可直接与 结合，并以 依赖的方式促进其蛋白翻译，以 依赖的方式调控胃癌的转移，是胃癌治疗的一个潜在靶点 。与 在胃癌组织和细胞中的高表达相反，在胃癌组织和细胞中呈低表达。表达水平与胃癌临床 分期和患者预后显著相关，肿瘤分级分期越差、恶性程度越高的胃癌组织中 表达水平越低，患者预后生存时间越短。外源性过表达 可抑制胃癌细胞的增殖、侵袭和迁移。研究报道，可通过阅读叉头箱 的 修饰第 期 莫振昌，等：甲基腺苷甲基化修饰在胃癌转移中的作用及机制研究进展来调节其 的稳定性，从而抑制胃癌细胞的增殖、侵袭和迁移 。另有研究显示，在胃癌组织中的表达水平明显高于正常胃黏膜组织和相应的癌旁组织，下调 表达可抑制胃癌细胞的增殖、侵袭和迁移，并促进细胞凋亡 。上述研究结果关于 在胃癌中的表达和调控机制存在一定的矛盾性，尚有待于更多研究中心的后续实验证实。是胰岛素样生长因子家族成员，广泛参与细胞生长、分化、存活和代谢等进程，对机体的正常生长和发育至关重要。在胃癌中表达升高，其表达量与胃癌转移密切相关。的 区与 可结合并相互作用，进而降低 富集的 水平。可作为 蛋白的诱饵或抑制“海绵”来调节下游基因 的表达，进而抑制胃癌转移，这表明 可能是胃癌转移治疗的一个潜在靶点 。家族是 结合蛋白的重要组成分子，参与核酸代谢的多个方面，包括选择性剪接、稳定及转录和翻译调节，其异常表达与肿瘤的增殖、转移等密切相关。在胃癌组织和细胞中高表达，与胃癌患者预后呈负相关 。是 重要的下游靶点，外源性干涉 的表达能够有限抑制胃癌的转移，未来标准化治疗与 抑制剂联合使用将能更有效地消除胃癌细胞，进而降低胃癌转移的发生率 。此外，的过表达可导致肿瘤细胞间的接触丧失，细胞膜表面出现肌动蛋白聚合所必需的伪足和片脂，导致肿瘤细胞发生侵袭、迁移。因此，靶向 有可能成为胃癌治疗的新手段。结论 表观遗传学是近年来研究的热点。甲基化修饰是最为丰富的 修饰之一，影响 的转录、剪切、加工。由于肿瘤的高度异质性和 底物修饰的广泛性和丰富性，在不同类型的肿瘤中发挥促癌或者抑癌作用，即使在同一种类型的肿瘤中，不同的研究者对于 的表达水平得出的结果也不尽相同，在癌症中的作用机制尚不清楚。虽然，既往大量研究对 甲基化修饰在胃癌转移中的作用机制及其作为潜在分子标志物的可能性进行了报道，但很少从药物治疗的角度上探索 甲基化修饰与胃癌的相关性。目前，甲基化修饰的研究主要还存在以下问题：甲基化修饰在肿瘤中详细而精确的调控机制还没有阐明；作为肿瘤标志物的特异性和敏感性还没有得到验证；单独干预 或联合其他方法治疗肿瘤的可行性目前尚无相关文献报道；虽然现有的文献报道已证实，甲基化修饰在胃癌转移中发挥重要调控作用，并影响着患者的预后；但鉴于目前 下游调控分子还不确切，迫切需要研究人员进行更深入的研究来阐明 甲基化修饰在胃癌转移中的精准调控机制。参考文献：，：，（）：曹毛毛，李贺，孙殿钦，等 年中国胃癌流行病