MAGE-A4在肿瘤诊断与免疫治疗中的作用研究进展.pdf

解放军医学杂志2023年7月28日第48卷第7期834中图分类号R730.5文献标志码ADOI10.11855/j.issn.0577-7402.2379.2022.0412声明本文所有作者声明无利益冲突引用本文吴文章,张凡,贾祺,等.MAGE-A4在肿瘤诊断与免疫治疗中的作用研究进展J.解放军医学杂志,2023,48(7):834-840.收稿日期2021-10-16录用日期2021-12-03上线日期2022-04-12MAGE-A4在肿瘤诊断与免疫治疗中的作用研究进展吴文章1，张凡1，贾祺1，李玉民1,2*1兰州大学第二医院普外科，兰州730030；2甘肃省消化系统肿瘤重点实验室，兰州730030综述基金项目甘肃省重大科技项目(20ZD7FA003)；兰州大学第二医院“翠英学子科研培育”计划项目(CYXZ2021-24)作者简介吴文章，硕士研究生，主要从事消化系统肿瘤免疫治疗方面的研究通信作者李玉民，E-mail：摘要肿瘤免疫治疗已成为继放化疗、靶向治疗后最终攻克癌症的希望之一，而肿瘤相关性抗原是免疫治疗的重要靶点。黑色素瘤相关抗原-A4(MAGE-A4)作为癌睾丸抗原，是MAGE-A亚家族的重要成员，具有很好的组织学特异性，在多种肿瘤组织中呈高表达，在正常组织(除睾丸、胎盘外)中均呈低表达。MAGE-A4参与细胞功能的调节，具有调控细胞周期、诱导细胞分化和生长、参与上皮-间质转化等重要作用，与肿瘤的发生、发展、转移及预后密切相关。目前，以MAGE-A4为靶点的T细胞受体转基因T细胞(TCR-T)免疫治疗，其期临床试验结果显示总体反应率(ORR)为23.7%、病情稳定率为47.4%，期临床试验正在开展，提示以MAGE-A4为靶点的TCR-T免疫治疗具有较高的临床应用价值。本文总结了MAGE-A4的结构和生物学功能及其在多种实体肿瘤中的最新研究进展和临床应用，旨在为MAGE-A4的临床转化及免疫靶向治疗提供理论基础。关键词黑色素瘤相关抗原-A4；结构；功能；恶性肿瘤；免疫治疗Research progress on MAGE-A4 in tumor diagnosis and immunotherapyWu Wen-Zhang1,Zhang Fan1,Jia Qi1,Li Yu-Min1,2*1Department of General Surgery,Lanzhou University Second Hospital,Lanzhou,Gansu 730030,China2Gansu Provincial Key Laboratory of Digestive System Cancer,Lanzhou,Gansu 730030,China*Corresponding author,E-mail:This work was supported by the Key Science and Technology Project of Gansu Province(20ZD7FA003),and the Cuiying Student Scientific Research Cultivation Program of Lanzhou University Second Hospital(CYXZ2021-24)AbstractImmunotherapy has become one of the hopes to ultimately defeat cancer after radiotherapy,chemotherapy and targeted therapy,and tumor-associated antigen is an important target in immunotherapy.As an important member of the melanoma associated antigen-A(MAGE-A)subfamily,MAGE-A4 is highly expressed in various tumor tissues and low expressed in normal tissues except testis and placenta.It is involved in the regulation of cell functions and has important roles in regulating cell cycle,inducing cell differentiation and growth,and participating in epithelial-mesenchymal transformation,which is closely related to the tumorigenesis,progression,metastasis and prognosis.The latest study shows that the phase clinical study of T cell receptor-transgenic T(TCR-T)immunotherapy based on MAGE-A4 target is being carried out.The results of phase study showed that the overall response rate(ORR)was 23.7%and the disease stability was 47.4%,suggesting that TCR-T immunotherapy based on MAGE-A4 target has good clinical application value.This paper summarizes the structure and biological function of MAGE-A4,the latest research progress of various solid tumors and its clinical application,aiming to provide theoretical basis for clinical transformation and immune-targeted therapy of MAGE-A4.Key wordsmelanoma associated antigen-A4;structure;function;malignant tumor;immunotherapy最新数据显示，2020年全球新发癌症病例1929万例，其中，中国457万例，占23.7%；死亡996万例，其中中国300万例，占30%，位居全球第一1。恶性肿瘤的发生、侵蚀、转移是一个动态的、连续Med J Chin PLA,Vol.48,No.7,July 28,2023835的过程，尽管随着免疫学和分子生物学的发展，特别是人类基因组的解密，针对基因和受体的靶向治疗2、新生血管抑制剂3、诱导细胞分化和凋亡4 等作用机制的药物已经或正在进入临床，但驱动肿瘤进展的具体分子机制精密复杂，深入研究肿瘤发生发展过程中的关键机制对提高肿瘤治疗效果、控制转移及扩散并最终预防死亡具有重要意义。近年来，免疫疗法已用于许多晚期癌症患者，通过特定的肿瘤抗原诱导细胞和体液免疫反应，可有效杀伤肿瘤细胞并提高安全性及有效性。癌睾丸抗原(cancer-testis antigen，CTA)具有很强的免疫原性，主要包括黑色素瘤相关抗原(melanoma-associated antigen，MAGE)、白细胞介素-13受体链(interleukin-13 receptor，IL-13R)、食管癌肿瘤共享抗原1(New York esophageal squamous cell carcinoma 1，NY-ESO-1)等，在肿瘤组织和部分生殖细胞中特异性表达，其作为肿瘤标志物具有较高的识别特异性，且可作为肿瘤免疫治疗的重要靶点5。黑色素瘤相关抗原-A4(melanoma-associated antigen-A4，MAGE-A4)作为MAGE-A家族的重要成员，在多种癌症(如黑色素瘤、乳腺癌、肺癌、肾细胞癌、结直肠癌、胃癌6-9等)组织及睾丸、胎盘中高表达，而在其他正常组织中呈低表达10，可通过与磷脂酰肌醇3-激酶(phosphoinositide 3-kinase，PI3K)结合及细胞黏附蛋白质复合物与核苷酸受体相互作用，从而在肿瘤中发挥相应的生物学功 能11。此外，MAGE-A4可通过Notch信号通路促进肿瘤细胞的分化与增殖，引起细胞、体液免疫应答，从而影响预后12-13。有研究显示，MAGE-A4通过干扰T细胞的功能参与了肿瘤细胞逃离免疫系统杀伤的过程14-16，还可与上皮-间质转化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)诱导转录因子TWIST协同作用，增强细胞增殖、迁移和侵袭的能力17。2020年美国临床肿瘤学会公布了一项包括滑膜肉瘤、头颈癌和肺癌等多种实体瘤患者的研究，此项以MAGE-A4为靶点的T细胞受体转基因T细胞(T cell receptor-transgenic T，TCR-T)免疫治疗期临床试验结果显示，患者中位反应时间和中位无进展生存期分别为28周、20周，总体反应率(OR)和病情稳定率分别为23.7%、47.4%18。基于此，相关的期临床试验和靶向MAGE-A4的下一代T细胞疗法ADP-A2M4CD8的期临床试验已经开展。本文系统回顾相关文献，对MAGE-A4在肿瘤中的作用机制及其临床应用价值进行综述，旨在为MAGE-A4的临床应用转化及免疫靶向治疗提供理论基础。1MAGE-A4的结构及生物学功能1.1结构MAGE-A4基因位于人类X染色体q28，大小约12 kb，可编码约300个氨基酸的蛋白质。核磁共振(nuclear magnetic resonance，NMR)和质谱分析均表明，MAGE-A4蛋白具有紧凑的折叠结构和失序区域，主要包含N端转录激活区、DNA结合区、C端四聚化功能区及C端非特异结合功能调控区等功能结构域。MAGE-A4蛋白N端由100个氨基酸残基构成，富含Pro、Arg等大量失序结构域；C端由两个串联翼螺旋结构域WH-A和WH-B构成，这两个结构域与其他高度保守的氨基酸共同组成MAGE同源域(MAGE homology domain，MHD)。尽管MAGE-A4与该家族其他成员编码的蛋白质具有50%80%的序列一致性，但MAGE家族不同成员的结构和功能略有差异，主要原因是WH-A和WH-B会发生构象变化，并与不同的蛋白质结构域相互作用。MAGE-A家族成员众多，主要包括MAGE-A 112，其中MAGE-A5、MAGE-A7是假基因，不表达任何功能19。1.2生物学功能1.2.1调控细胞周期，诱导细胞增殖或凋亡MAGE-A4的羧基末端片段可通过抑制病毒和转录因子Miz-1与p21启动子的结合而抑制p21的上调，进而抑制细胞周期阻滞，促进肿瘤细胞凋亡20。研究发现，MAGE-A4及其相关共表达基因主要富集在Notch信号通路和遗传物质输出代谢通路，而Notch信号主要影响细胞凋亡、增殖及细胞边界的形成，介导多能祖细胞形态演化的多个过程11。Notch信号通路主要形成Notch活化蛋白-转录激活子蛋白家族-C蛋白结合因子Notch intracellular domain-mastermind-like-C promoter binding factor 1-/Su(H)/Lag1，NICD-MAML-CSL三聚体转录因子复合物，随后该复合物作用于细胞核内的MAGE-A4并与相关基因协同激活下游核因子B(nuclear factor B，NF-B)、蛋白激酶B(protein kinase B，Akt)、缺氧诱导因子-1(hypoxia in