Kisspeptin在辅助生殖过程中的研究进展.pdf

761第 9 期第 53 卷2023-02-23孙轶群，硕士生，Email：。赵军招，主任医师，Email：。收稿日期：作者简介：通信作者：Kisspeptin在辅助生殖过程中的研究进展孙轶群，赵军招温州医科大学附属第二医院生殖医学中心，浙江温州325000摘 要 Kisspeptin是一种神经肽类物质，通过与KISS1R（G蛋白偶联受体）结合，刺激促性腺激素释放激素释放，进而调控下丘脑-垂体-性腺轴，在女性生殖过程中发挥重要的作用。除下丘脑之外，卵巢、子宫内膜、滋养层等组织与细胞中也发现kisspeptin及其受体KISS1R的表达，局部表达的kisspeptin/KISS1R参与多种生理活动，对卵细胞成熟、胚胎着床等过程意义重大。本文主要就kisspeptin在生殖相关领域，尤其是排卵及着床过程中的进展进行综述，并简述kisspeptin在预测妊娠结局，以及生殖相关疾病如反复移植失败和复发性流产等的潜在意义，以期为kisspeptin在辅助生殖技术中的应用提供思路。关键词 kisspeptin；卵巢；胚胎着床；辅助生殖中图分类号R715.2 DOI:10.3969/j.issn.2095-9400.2023.09.013Advances in the study of kisspeptin in assisted reproduction SUNYiqun,ZHAOJunzhao.DepartmentofReproductiveCenter,theSecondAffiliatedHospitalofWenzhouMedicalUniversity,Wenzhou325000,China Abstract:Kisspeptin is a neuropeptide that regulates female reproduction by binding to the G protein-coupled receptor KISS1R and stimulating gonadotropin-releasing hormone release,which in turn regulates the hypothalamic-pituitary-gonadal axis.In addition to the hypothalamus,kisspeptin and its receptor KISS1R are also found to be expressed in the ovary,endometrium,trophectoderm and other tissues and cells.The locally expressed kisspeptin/KISS1R involved in a variety of physiological activities is significant for oocyte maturation and embryo implantation.In this paper,we review the progress of kisspeptin in reproduction-related fields,particularly ovulation and implantation,and briefly discuss kisspeptins potential significance in predicting pregnancy outcome and reproduction-related diseases such as recurrent transfer failure and recurrent miscarriage,in order to provide ideas for kisspeptins application in assisted reproductive technology.Key words:kisspeptin;ovary;embryo implantation;assisted reproduction本文引用：孙轶群，赵军招.Kisspeptin在辅助生殖过程中的研究进展J.温州医科大学学报,2023,53(9):761-767.综 述随着女性生育年龄普遍推迟，女性不孕症日益增多，越来越成为重要的社会问题。研究1表明世界上大约15%的人受到不孕不育的影响，辅助生殖技术（assistedreproductivetechnology,ART）的发展为解决这一问题提供了重要途径，也要求我们对生殖过程有更加深入的研究以及更加精细的把控。ART主要包括体外受精（invitrofertilization,IVF）与胚胎移植等过程，卵子的成熟、排卵以及胚胎着床都是其中的重要环节。临床研究表明，kisspeptin作为下丘脑-垂体-性腺（hypothalamic-pituitary-gonadal,HPG）轴的上游因素，通过调节GnRH分泌促进卵子成熟，诱发排卵2，而局部作用在卵巢的kisspeptin也对卵子的成熟及排出起促进作用3。此外，子宫内膜和胚泡中局部表达的kisspeptin/KISS1R在母胎界面参与多种生理活动，在着床的过程中也发挥着重要作用4。本文对kisspeptin在辅助生殖领域的相关研究进行综述，以探寻其临床应用价值。1 K I S S 1/K I S S 1 R 系统概述Kisspeptin以及它的编码基因KISS1是由LEE等5于1996年在研究黑色素瘤转移的过程中发现并命名。而后LEE等6又在大鼠脑中发现一种G蛋白偶联受体，命名为GPR54。2001年，OHTAKI等7证实了GPR54为kisspeptin的受体，此后GPR54又名为KISS1R。此外，多个研究小组在研究不同生理功能时独立发现了KISS1R的存在，使KISS1R还有Vol.53 No.9Sep.2023第53卷第9期2023年9月温 州 医 科 大 学 学 报Journal of Wenzhou Medical University762第 53 卷温 州 医 科 大 学 学 报第 9 期其他不同的名称，包括AXOR12、CPPB1、hOT7T175和HH88-10。2003年，SEMINARA等11发现GPR54突变导致人类和小鼠单纯性促性腺激素功能减退症（idiopathichypogonadotropichypogonadism,IHH），使人们开始认识到kisspeptin/KISS1R系统在HPG轴中起到重要作用，促进生殖领域对kisspeptin开展系列研究。研究12发现KISS1基因位于人染色体1q32上，编码一个无生物学活性且不稳定的145氨基酸前肽，可以裂解成四种活性短肽，以氨基酸数量分为kisspeptin-10、13、14和54，其中kisspeptin-54又可以进一步裂解kisspeptin-10、13、14，这些不同的亚型统称为kisspeptins。短肽kisspeptins均含有一个活性Arg-Phe-NH2序列的C端区域，具有高亲和力，能够结合并完全激活KISS1R，从而进一步发挥生理作用13。2 K i s s p e p t i n 促进卵细胞成熟及诱导排卵2.1 Kisspeptin神经元的中枢调控 Kisspeptin神经元位于下丘脑前腹侧室旁核（anteroventralperiventricularnucleus,AVPV）和弓状核（arcuatenucleus,ARC），后者的kisspeptin神经元除了表达kisspeptin外，还表达神经激肽B（neurokininB,NKB）和强啡肽（dynorphin,Dyn）两种神经肽，也被称作kisspeptin/神经激肽B/强啡肽（kisspeptin/NKB/Dyn,KNDy）神经元14，它们通过调控促性腺激素释放激素（gonadotropinreleasinghormone,GnRH）神经元脉冲的频率和幅度调控垂体黄体生成素（luteinizinghormone,LH）和促卵泡生成素（folliclestimulatinghormone,FSH）的分泌，见图1。Kisspeptin神经元增加GnRH脉冲的幅度，优先刺激LH的分泌，KNDy神经元上的Dyn则降低GnRH脉冲的频率，优先刺激FSH的分泌15。此外，AVPV的kisspeptin神经元主要接受雌激素的正反馈，ARC的KNDy神经元则接受雌激素的负反馈16。在卵泡发育的初始阶段，雌激素水平低下，刺激ARC的KNDy神经元，kisspeptin、NKB、Dyn分泌增加，引起低频率的GnRH脉冲，使FSH分泌增加，刺激卵泡的募集和生长。随着卵泡的生长，雌激素的分泌逐渐增加，负反馈作用使KNDy神经元活性下调，GnRH脉冲频率增加，导致LH分泌开始增加，FSH的分泌逐渐减少。到排卵前阶段时，AVPV的kisspeptin神经元接受雌激素的正反馈信号，产生高幅度的GnRH脉冲，在高频率和高幅度的GnRH脉冲下，LH激增，从而引发排卵15。YEO等17利用转基因小鼠进行病毒示踪，发现大脑多个区域显示与KISS1神经元的突触连通性，包括视上核和视交叉中的加压素神经元，室旁核中促甲状腺激素释放的神经元和其他区域的神经元，例如杏仁核、纹状体、大脑皮层的视觉、触觉、嗅觉区等。许多研究18-20也证明kisspeptin在大脑其他区域发挥着重要作用，例如杏仁核内的kisspeptin神经元，也可以调节下丘脑GnRH脉冲发生器频率，在杏仁背内侧核内注射kisspeptin将导致LH分泌增加。kisspeptin在生殖神经内分泌中有复杂的网络与作用机制，其具体通路以及将来的应用有待进一步研究与发掘。2.2 Kisspeptin局部作用于卵巢 JAYASENA等21对53名妇女进行单次皮下注射kisspeptin-54，36h后取卵评估成熟度，发现注射kisspeptin-54能促进卵子成熟，且患者的平均成熟卵数以剂量依赖性方式增加。鉴于kisspeptin-54能够穿过血脑屏障，刺激LH释放到外周循环，但是提高的LH水平也可以诱导卵母细胞成熟，尚不能说明kisspeptin可以直接作用于卵巢诱导卵母细胞成熟。但有研究22-25表明了kisspeptin在大鼠、小鼠、绵羊、猪、犬、牛、人类等哺乳动物卵巢组织中表达，揭示了kisspeptin在卵巢组织中的局部功能。HU等3更是进一步综述了kisspeptin在直接控制卵泡发育，卵母细胞成熟，类固醇生成和排卵中的作用。由此可见，无论是对于HPG轴的中枢调控，还是对于卵巢的局部作用，kisspeptin在哺乳动物卵子成熟及排卵方面都有着积极作用，这也为其在促进排卵方面的应用提供理论基础。2.3 Kisspeptin作为促排卵药物的应用 动物实验和临床研究均证实了外源性kisspeptin可作为触发卵母细胞成熟的新型替代方法，其有效性并不弱于传统的-人绒毛膜促性腺激素（humanchoionicgonadotophin,HCG）和GnRH激动剂，且在卵巢过度刺激综合征（ovarianhyperstimulation syndrome,OHSS）高风险患者中应用更为安全26。OHSS是诱发排卵过程中较常见的并发症，主要与IVF治疗期间用于诱导卵母细胞成熟的激素有关。ZHAI等27研究发现kisspeptin-10通过激活KISS1R和抑制血管内皮生长因子（vascular endothelialgrowthfactor,VEGF）来防止OHSS患者血管通透性增加。ABBARA等28通过对照实验发763第 9 期第 53 卷现对于OHSS高风险女性，kisepteptin-54可以延长LH的作用时间，提高卵母细胞的成熟度的同时并不增加OHSS的发生率，可见kisspeptin作为新型触发卵母细胞成熟的治疗剂，让OHSS高风险女性也能实现胚胎移植。ABBARA等2