GDF-15在心血管疾病中作用的研究进展.pdf

心血管康复医学杂志2 0 2 3年8 月第32 卷第4期ChinJCardiovascRehabilMed，A u g u s t2 0 2 3，V o l.32 No.4low-dose sacubitril and/or valsartan on renal disease in salt-sensitive hypertension J.Am J Physiol Renal Physiol,2020,319(1):F63-F75.32 Bhatt DL,Kandzari DE,ONeill WW,et al.A controlled trialof renal denervation for resistant hypertension J.N Engl JMed,2014，37 0（15):139 3-140 1.33 Gong L,Jiang F,Zhang Z,et al.Catheter-Based RenalDenervation Attenuates Kidney Interstitial Fibrosis in a CanineModel of High-Fat Diet-Induced Hypertension JJ.KidneyBlood PressRes,2019，44(4):6 2 8-6 42.34J Naduvathumuriyil T,Held U,Steigmiller K,et al.Clinicalbenefits and safety of renal denervation in severe arterial hyper-tension:A long-term follow-up study J.J Clin Hypertens(Greenwich)，2 0 2 0,2 2（10):18 54-18 6 4.35 Weber MA,Kirtane AJ,Weir MR,et al.The REDUCEHTN:REINFORCE:Randomized,Sham-Controlled Trial of387Bipolar Radiofrequency Renal Denervation for the Treatment ofHypertensionJ.JACC Cardiovasc Interv,2020,13（4):461-470.36Lipphardt M,Koziolek MJ,Lehnig LY,et al.Effect ofbaroreflex activation therapy on renal sodium excretion in pa-tients with resistant hypertension J.Clin Res Cardiol,2019,108(11):1287-1296.37 Wallbach M,Zurbig P,Dihazi H,et al.Kidney protectiveeffects of baroreflex activation therapy in patients with resistanthypertension J.J Clin Hypertens（G r e e n w ic h),2 0 18,2 0(10):1519-1526.38 Wallbach M,Halbach M,Reuter H,et al.Baroreflex activa-tion therapy in patients with prior renal denervation JJ.J Hy-pertens,2016,34(8):1630-1638.(收稿日期：2 0 2 1-0 12 1)GDF一15 在心血管疾病中作用的研究进展张秀华，马丹摘要：目前对心血管疾病（CVD）的研究发现，在病理或应激条件下，心肌细胞中生长分化因子（GDF）一15的表达和分泌增加，对抑制心脏重构及心肌凋亡起有益作用，有望成为CVD的临床治疗新靶点。而且研究表明GDF-15可预测CVD的发生发展，可作为诊断CVD及评估预后的新型生物标志物。本文就GDF-15在CVD中的作用的研究进展作一综述。关键词：心血管疾病；生长分化因子类；预测文章编号：10 0 8-0 0 7 4（2 0 2 3）0 4-38 7-0 5Doi:10.3969/j.issn.1008-0074.2023.04.15Research progress on role of GDF-15 in cardiovascular diseases/ZHANG Xiu-hua,MA Dan/Critical CareUnit,Department of Internal Medicine,First Affiliated Hospital of Harbin Medical University,Harbin,Heilongjiang,150001,ChinaCorresponding author:MA Dan,E-mail:Abstract:Current studies on cardiovascular diseases(CVD)have found that under pathological or stress conditions,expression and secretion of growth differentiation factor(GDF)-15 increases in cardiomyocytes,which plays abeneficial role in inhibiting cardiac remodeling and myocardial apoptosis,and is expected to become a new clinicaltreatment target for CVD.Moreover,researches indicated that GDF-15 can predict occurrence and developmentof CVD,and can be used as a novel biomarker to diagnose CVD and assess prognosis.The present article makes areview on research progress of role of GDF-15 in CVD.Key words:Cardiovascular diseases;Growth differentiation factors;ForecastingSupported by fund project:Natural Science Foundation project of Heilongjiang Province(H201446)中图分类号：R54文献标识码：A基金项目：黑龙江省自然科学基金面上项目（H201446）1前言作者单位：哈尔滨医科大学附属第一医院内科危重症病房，黑龙江生长分化因子15（growthdifferentiationfactor15，哈尔滨150 0 0 1GDF-15）是转化生长因子（transforminggrowthfactor，通讯作者：马丹，E-mail：m a d a n d o c 16 3.c o mEGFR388TGF）超家族的成员，由于其在癌基因调控中有重要作用，所以在肿瘤领域引起了广泛关注。但是，近年来越来越多的证据表明GDF-15在多种心血管疾病（Cardiovasculardiseases，C V D）中也起着关键作用。最新研究表明它不仅能作为诊断CVD的新型标志物，还可以捕捉到CVD发生、进展以及预测等不同方面1。大量文献显示GDF-15是心脏损伤后心脏保护因子，有望成为CVD的临床治疗新靶点。本文阐述了GDF-15在CVD发病过程中的信号通路转导变化及作用机制，旨在为日后临床诊断及治疗CVD提供有力依据。2GDF一15分子特征GDF-15是TGF-超家族成员的一种应激反应蛋白，于19 9 7 年首次被Bootcov等从人U937骨髓单核细胞cDNA文库分离出，当时命名为巨噬细胞抑制细胞因子1（MIC-1)21。因为MIC-1能在多种组织分离出来，所以根据其来源或功能被命名为多种名称，包括胎盘骨形态发生蛋白、前列腺衍生因子（PDF）、胎盘转化生长因子-（PT G F）、非笛体类抗炎药激活基因（NAG-1）等。一些学者通过分析比对cDNA序列提出将MIC1命名为GDF-15，现在这种细胞因子通常被称为MIC-1/GDF-15或GDF-153。研究发现GDF-15是一种经过二硫键连接的二聚体形式的前体蛋白，通过蛋白水解酶把前体蛋白裂解为成熟的GDF15蛋白，该蛋白以二聚体的形式分泌，预测分子质量为2 5kDa，并通过自分泌或旁分泌的方式，作用于自身和周围细胞，执行不同生物学功能2-3。GDF-15在人体内表达存在显著的组织特异性，生理条件下，在前列腺以及胎盘组织中高表达，在肾脏、肝脏、脑脉络丛、消化道及呼吸道上皮等多种组织器官低水平表达，在心脏中不表达或微量表达3。但在病理或应激条件下，如缺血再灌注（I/R）损伤、动脉粥样硬化（AS）、心力衰竭（HF）和心脏高压力负荷等，心肌细胞中GDF15的表达和分泌会增加，对心脏结构和心肌细胞调亡起调节作用4。近些年研究表明，高血清GDF15水平与心血管、肿瘤、糖尿病和肾功能不全等疾病的不良预后密切相关5。越来越多的证据表明GDF-15通过多种信号通路对心脏保护起着重要作用（见图1）。3在CVD中的作用及机制3.1AS与急性冠脉综合征（ACS)在心肌损伤后发生I/R等病理条件下，GDF-15能通过抗细胞调亡、抗I/R等机制对ACS起到心肌保护作用。研究发现将GDF-15基因敲除小鼠进行短暂冠状动脉结扎1h后再灌注2 4h，与野生型小鼠相比，梗死灶面积更大，梗死边缘区心肌细胞凋亡显著增多，给予重组GDF-15可保护培养心肌细胞在模拟I/R过程中不发生调亡，并能缩小梗死范围，表明内源性GDF15限制了体内心肌组织的损伤，而这一机制是GDF-15通过上调B细胞淋巴瘤特大型蛋心血管康复医学杂志2 0 2 3年8 月第32 卷第4期ChinJCardiovascRehabilMed，A u g u s t2 0 2 3，V o l.32 No.4Caspase-3+AntihypertrophicAntiapoptotic图1GDF-15在多种心肌保护信号中作用注：ALK：间变性淋巴瘤激酶；Akt：蛋白激酶B；Bc l-x L：B细胞淋巴瘤特大型蛋白；EGFR：表皮生长因子受体；ERK：细胞外信号调节激酶；GDF-15：生长分化因子15；JNK：c-Jun氨基末端激酶；NF-kB：核因子kB；PI 3K：磷脂酰肌醇3-激酶；-catenin：-连环蛋白（图片来自4）。白（Bcl-xL）和-连环蛋白（-catenin）激活Smadl信号途径所介导的6 。研究发现ACS患者血清GDF-15水平显著升高，其水平与ACS患者心血管事件发生及死亡率呈正相关。Rueda F等对接受经皮冠状动脉介人（PCI）治疗的10 2 6 名ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者在入院时（0 h）、12 h 和2 4h进行循环GDF15浓度测定发现，其浓度在早期升高，12 h达到峰值，并在2 4h后保持升高，并证实GDF-15是短期（PCI术后30 d）和长期心血管死亡率和发病率的一个独立预测因子7。最新研究证实，入院时的GDF-15水平是评估 STEMI患者初次PCI术后冠状动脉血流不良的一个强有力的预测因子，对无复流和住院不良事件具有预测价值，因此GDF-15可以作为STEMI患者风险分层的生物标志物8 。对于非ST段抬高的急性冠脉综合征（NSTEA C S），GDF-15不仅可作为ACS的生物标志物，而且有助于判断其预后。研究发现随着