2022年诺贝尔化学奖解读——点击化学和生物正交化学.pdf

D O I:1 0.3 9 6 9/j.i s s n.1 0 0 3-0 9 7 2.2 0 2 3.0 3.0 2 7 文章编号:1 0 0 3-0 9 7 2(2 0 2 3)0 3-0 5 0 9-0 82 0 2 2年诺贝尔化学奖解读 点击化学和生物正交化学宋新强1 a,b*,张 玉1 a,程永明1 c,任雨轩2,田梓煜3,张 牧1 c(1.信阳师范大学a.生命科学学院;b.医学院;c.校医院,河南 信阳4 6 4 0 0 0;2.河南中医药大学 第二临床医学院,河南 郑州4 5 0 0 0 3;3.河南科技大学 动物科技学院,河南 洛阳4 7 1 0 0 0)摘 要:2 0 2 2年诺贝尔化学奖授予美国化学家卡尔巴里夏普利斯(K.B a r r yS HA R P L E S S)、丹麦化学家摩顿梅尔达尔(M o r t e nME L D A L)和美国化学家卡罗琳贝尔托西(C a r o l y nR.B E R TO Z Z I),以表彰他们为发明和发展点击化学和生物正交化学所做出的突出贡献。详细介绍了点击化学和生物正交化学在生物学科领域中的应用,并展望了其在化学学科和生物学科领域面临的新挑战和新机遇。点击化学和生物正交化学是人类探究生物化学过程本质的高效分子水平构建工具。关键词:点击化学;生物正交化学;铜催化的叠氮-炔环加成反应;蛋白质标记中图分类号:Q 4 3 2 文献标识码:A开放科学(资源服务)标识码(O S I D):I n t r o d u c t i o no f t h e2 0 2 2N o b e lP r i z e i nC h e m i s t r y:C l i c kC h e m i s t r ya n dB i o o r t h o g o n a lC h e m i s t r yS O N GX i n q i a n g1 a,b*,Z H A N GY u1 a,C H E N GY o n g m i n g1 c,R E NY u x u a n2,T I A NZ i y u3,Z H A N G M u1 c(1.a.C o l l e g eo fL i f eS c i e n c e s;b.C o l l e g eo fM e d i c i n e;c.A f f i l i a t e dH o s p i t a l,X i n y a n gN o r m a lU n i v e r s i t y,X i n y a n g4 6 4 0 0 0,C h i n a;2.T h eS e c o n dC l i n i c a lC o l l e g e,H e n a nU n i v e r s i t yo fC h i n e s eM e d i c i n e,Z h e n g z h o u4 5 0 0 0 3,C h i n a;3.C o l l e g eo fA n i m a lS c i e n c ea n dT e c h n o l o g y,H e n a nU n i v e r s i t yo fS c i e n c ea n dT e c h n o l o g y,L u o y a n g4 7 1 0 0 0,C h i n a)A b s t r a c t:T h e 2 0 2 2 N o b e l P r i z ei n C h e m i s t r y h a s b e e n a w a r d e d t o Am e r i c a n c h e m i s t K.B a r r yS HA R P L E S S,D a n i s h c h e m i s t M o r t e n ME L D A L,a n d Am e r i c a n c h e m i s t C a r o l y n R.B E R TO Z Z I,i nr e c o g n i t i o no ft h e i ro u t s t a n d i n g c o n t r i b u t i o n st ot h ei n v e n t i o n a n d d e v e l o p m e n to fc l i c k c h e m i s t r y a n db i o o r t h o g o n a l c h e m i s t r y.T h ea p p l i c a t i o no f c l i c kc h e m i s t r ya n db i o o r t h o g o n a l c h e m i s t r y i nb i o l o g y i sp r e s e n t e di nd e t a i l,a n dt h en e wc h a l l e n g e sa n do p p o r t u n i t i e si nt h ef i e l d so fc h e m i s t r ya n db i o l o g ya r ee n v i s i o n e d.A ne f f i c i e n tm o l e c u l a r c o n s t r u c t i o nt o o l f o rh u m a n i sp r o v i d e dt oe x p l o r e t h en a t u r eo fb i o c h e m i c a l p r o c e s s e s.K e yw o r d s:c l i c kc h e m i s t r y;b i o o r t h o g o n a lc h e m i s t r y;c o p p e r-c a t a l y z e da z i d e a l k y n ec y c l o a d d i t i o n;p r o t e i nl a b e l i n g0 引言2 0 2 2年,丹麦科学家莫滕梅尔达尔(M o r t e nME L D A L)、卡 尔 巴 里 夏 普 利 斯(B a r r yS HA R P L E S S)和美国科学家卡罗琳贝尔托齐(C a r o l y nB E R TO Z Z I)被授予诺贝尔化学奖,表彰他们为生物正交化学(B i o o r t h o g o n a l c h e m i s t r y)和点击化学(C l i c kc h e m i s t r y)的发展所做出的贡献。其中,S HA R P L E S S和ME L D A L两位科学家开发了实现分子多样性与功能化的点击化学反应;而B E R TO Z Z I则将点击化学的应用从化合物的合成推向生物学细胞的应用,即生物正交化学。点击化学和生物正交化学是化学学科发展的一次自我革新和进化1。1 点击化学自1 8世纪现代化学诞生以来,许多化学家都尝试通过人工合成来构建复杂的分子。然而,复杂 收稿日期:2 0 2 3-0 1-2 0;修回日期:2 0 2 3-0 3-2 1;*.通信联系人,E-m a i l:x q s o n g 2 0 1 21 2 6.c o m 基金项目:国家自然科学基金项目(U 1 8 0 4 1 7 9);河南省科技攻关项目(2 0 2 1 0 2 3 1 0 1 9 0);河南省创新型科技团队项目(2 0 1 7 0 8 3);信阳师范学院“南湖学者奖励计划”青年项目(2 0 1 8 0 0 1)作者简介:宋新强(1 9 7 4),男,河南商城人,教授,博士,主要从事癌症发病机制研究。905信阳师范学院学报(自然科学版)J o u r n a l o fX i n y a n gN o r m a lU n i v e r s i t y第3 6卷 第3期 2 0 2 3年7月N a t u r a lS c i e n c eE d i t i o nV o l.3 6N o.3J u l.2 0 2 3的分子在合成过程中,通常产生很多不需要的产物,这些产物最终又需要很多步骤来纯化。在传统的有机合成过程中,科学家们更侧重于通过碳碳键(C-C)的构建,来合成复杂的分子结构,这一技术路线诞生了以WOO DWA R D和C O R E Y等为代表的全合成大师2。不过,这一技术路线的弊端也逐渐显现:如或操作难度高,或产率较低,或生产成本高。2 0 0 1年,S HA R P L E S S3提出了“点击化学”的概念,旨在避开前述传统技术路线,新开辟碳-杂原子键(C-X-C)这一方法作为有机合成基础,并借此来简单、高效地获得新的化学分子。2 0 0 2年,S HA R P L E S S和ME L D A L都发表了一价铜催化的叠 氮 化 物-炔 烃 环 加 成 反 应(C o p p e r-c a t a l y z e da z i d e-a l k y n ec y c l o a d d i t i o n,C u AA C),这种点击反应具有产率高、室温下可以进行、应用范围广、产物容易纯化的优点4-5。“点击化学”的英文表述为C l i c kc h e m i s t r y,这句话来源于C l i c k i t o r t i c k e t i t这句美国话。C l i c kr e a c t i o n意指化学反应像系安全带“喀哒”一声即可反应完成。“点击化学”意指小分子可以通过快速拼接即可以实现大分子的合成(见图1)。注:A.点击反应卡通示意图,B.铜催化的叠氮化物-炔烃环加成反应示意图。图1 改变化学界的点击反应F i g.1 T h ec l i c kr e a c t i o nt h a t c h a n g e dc h e m i s t r y 目前,常用的点击化学反应主要包括环加成反应(叠氮-炔-惠斯根1,3-二极环化反应和杂二阿尔德环化反应)、亲核开环反应(杂环化合物的亲核开环反应,如氮丙啶、环氧化物、氮丙啶离子、表磺离子和环状硫酸盐)、羰基缩合(非醛基羰基型反应,如形成腙、肟醚、酰胺和芳香杂环)和加成反应(对碳-碳多键的加成,主要是迈克尔加成,如胺-烯、硫醇-烯和硫醇-炔加成)4类6(见图2)。其中,铜催化的叠氮-炔基环加成反应(C u AA C)是较为经典的点击化学反应,该反应是指由C u+催化叠氮化合物与炔基化合物,生成三唑五元环化合物的共价加成反应。注:A.环加成反应:(1)铜催化的叠氮-烯烃环化,(2)正常的杂环D i e l s-A l d e r反应;B.亲核开环反应:(3)环氧化物亲核开环反应,(4)氮丙啶的亲核开环反应;C.羰基缩合:(5)形成腙羰基缩合反应,(6)形成肟的羰基缩合反应;D.加成反应:(7)硫醇-烯加成反应的代表例子,(8)迈克尔加成反应。图2 点击反应的类型F i g.2 T y p e so f c l i c kr e a c t i o n s015第3 6卷 第3期信阳师范学院学报(自然科学版)h t t p:/j o u r n a l.x y n u.e d u.c n2 0 2 3年7月 在这些早期应用实例中,C u AA C作为生物正交化学的能力得到了清楚的证明。然而,同时也暴露了局限性。第一个问题是C u AA C的效率与在有机溶液环境下相比大幅下降,这就需要加入三唑胺配体T B T A。T B T A在缓冲液或介质中均能提高反应速率和产率,但溶解性较差。第二个问题是副反应,在有机条件下,观察到副产物如二炔、双嘧唑和5-羟基三唑。当应用于缓冲条件时,表面标记和过量炔试剂的A B P P方法均出现了非特异性反应。末端炔在C u()催化下氧化偶联生成副产物二炔。第三个最严重的问