FDXR联合Nrf2预测食管癌新辅助放化疗的敏感性研究.pdf

Modern Oncology 2023,31(18):3395-33993395MODERNONCOL31No.182023年0 9 月现代肿瘤医学第31卷第18 期FDXR联合Nrf2预测食管癌新辅助放化疗的敏感性研究刘洪12,赵红珂3,覃胜4，侯俊4，李丹4,李华？，郑茂嘉，陈品4晶1成都京东方医院，四川成都6 10 0 0 0；2 江油市第二人民医院，四川江油6 2 10 7 1；3新乡医学院第一附属医院，河南新乡45310 0;4四川省肿瘤医院电子医学科学附属肿瘤医院，四川成都6 10 0 7 3【摘要】目目的：探索联合FDXR和Nrf2两个生物标记物是否可以提高食管癌对放化疗敏感性预测的准确性。方法：我们前瞻性的研究，预期纳入150 例食管胸段确诊为鳞癌的患者，临床分期限定为I-II 期（A JCC第八版），在同一个活检样本中染色FDXR和Nrf2，根据FDXR和Nrf2是否表达关联术后病理学上的缓解来推测这两个生物标记物联合是否会提高判断放化疗敏感的准确性。结果：研究期间，我们收集到326个病例,其中可纳人最后分析的有16 2 个病例,16 2 例患者经过同步放化疗后，总缓解例数10 5例，总的缓解率6 4.8%，pCR率为2 8.5%，病理学部分缓解率为36.3%。FDXR阳性的有效率为42.6%,Nrf2阴性的有效率为34.6%,FDXR阳性合并Nrf2阴性患者有效率为7 6.8%。单因素分析显示肿瘤的T分期（P=0.04）病理分级（P=0.04)以及FDXR(P=0.02）和Nrf2（P=0.0 1)影响放化疗疗效，而多因素分析显示病理学分级（P=0.033）、FD XR(P=0.0 2 1）和Nrf2(P=0.034)是影响放化疗疗效独立的预后因素。结论：FDXR和Nrf2联合可以提高食管癌术前放化疗疗效预测的准确性。【关键词】生物标记物；FDXR；Nr f 2；食管癌【中图分类号】R735.1【文献标识码】AD0I:10.3969/j.issn.1672-4992.2023.18.011【文章编号】16 7 2-4992-（2 0 2 3）18-3395-0 5FDXR and Nrf2 expression as predictive biomarkers for therapeutic response to chemora-diation in esophageal squamous cell carcinoma:A triple-center prospective clinical trialLIU Hong-2,ZHAO Hongke,QIN Sheng,HOU Jun,LI Dan*,LI Hua”,ZHENG Maojia,CHEN Jing*4Chengdu BOE Hospital,Sichuan Chengdu 61000,China;Jiangyou Second Peoples Hospital,Sichuan Jiangyou 621071,China;TheFirst Affiliated Hospital of Xinxiang Medical College,Henan Xinxiang 453100,China;Sichuan Cancer Hospital,Electronic Medical Sci-ences Affiliated Cancer Hospital,Sichuan Chengdu 610073,China.【A b s t r a c t Objective:To investigate the predictive value of FDXR and Nrf2 expression in chemoradiotherapy re-sponse of ESCC.Methods:A total of 150 patients with pathologically confirmed stage II-III ESCC from two cancercenters were included in this prospective study.FDXR and Nrf2 expression levels were assayed using immunohisto-chemistry.The FDXR and Nrf2 expression and the response to chemoradiotherapy were analyzed.Results:During thestudy,we collected 326 cases,of which 162 cases could be included in the final analysis.After concurrent chemoradio-therapy,the total response rate of 162 patients was 105,with a total response rate of 64.8%,a pCR rate of 28.5%,and a pathological partial response rate of 36.3%.The effective rate of FDXR positive patients was 42.6%,the effec-tive rate of Nrf2 negative patients was 34.6,and the effective rate of FDXR positive patients combined with Nrf2 nega-tive patients was 76.8%.In 162 cases,univariate analysis showed that tumor T stage,pathological grade,FDXR andNrf2 affected the efficacy of radiotherapy and chemotherapy,while pathological grade,FDXR and Nrf2 were independ-ent prognostic factors affecting the efficacy of radiotherapy and chemotherapy.Conclusion:Pathological grading of e-sophageal squamous cell carcinoma combined with FDXR and Nrf2 can effectively predict the sensitivity of radiothera-py and chemotherapy for esophageal carcinoma.Key words predictive biomarker,FDXR,Nrf2,esophageal carcinoma【收稿日期】2022-07-29【修回日期】2023 05 12【基金项目】四川省卫生健康委员会科研课题（编号：17 PJ597）【作者简介】刘洪（198 5一），男，四川人，副主任医师，主要从事肿瘤的综合治疗和临床研究。E-mail:【通信作者】陈晶（197 7 一），女，四川人，副主任医师，主要从事肺癌、结直肠癌、软组织肉瘤等化疗、靶向治疗及免疫治疗。Em a i l：3396FDXR联合Nrf2预测食管癌新辅助放化疗的敏感性研究刘洪，等同步放化疗是目前I-II期食管癌新辅助治疗标准的治疗方案，CROSS研究1-2 和NEOCRTE5010研究3 均表明术前同步放化疗加手术和单纯手术相比可以改善患者的生存，特别是食管鳞癌（esophageal squamous cell cancer，ESCC）。这两个经典的研究有一个共同的特点就是新辅助放化疗后RO切除率相比于手术组都有所提高，但即使是同步放化疗组的pCR率也不能达到10 0%,表明并非所有的食管癌均对术前放化疗敏感，如何筛选出对放化疗敏感的食管癌正在不断的研究中。生物标记物是目前研究筛选食管癌放化疗敏感性的主要研究方法之一,通过生物标记物的表达程度来判断其敏感性。据报道,ERCC14-6、CO X2 7 、T S8 的表达可以判断其敏感性，但是缺乏临床应用的基础。最近有报道显示FDXR9和Nrf210-12 均可以判断其敏感性,但是这两个指标是否能够准确的判断术前放化疗的准确性还不明确。铁氧还蛋白还原酶（ferredoxinreductase，FD XR）位于哺乳动物线粒体内膜基质上，主要参与电子从NADPH转移到线粒体细胞色素P-450系统，这在类固醇激素生物合成中至关重要13。在极限底物浓度下，电子从电子传输链释放并参与活性氧物种的产生13。活性氧是细胞凋亡的重要调节因子14-15。FDXR的过度表达导致活性氧产生上调，从而促进正常细胞和瘤细胞的细胞凋亡16-17 。此前有一项研究表明,FDXR表达与ESCC和放化疗的敏感性相关9,这个研究选择和评估的病例是术后患者,采用的评价指标是无疾病生存,现在对可手术切除的III I I 期食管癌推荐术前放化疗的方案,FDXR的表达是否和食管癌的术前放化疗的敏感性相关还有待进一步研究。氧化应激在食管肿瘤的发生和发展中起着重要作用18 。核因子E2相关因子2(nuclearfactorE2-related fac-tor2,Nrf2)是一种氧化还原敏感的转录因子,是细胞内抗氧化能力的关键调节因子18-2 0 。当细胞暴露于氧化应激或氧化应激产生的化学复合物时,Nrf2进人细胞核并与Maf蛋白形成异二聚体；然后,Nrf2 Maf异二聚体与含有靶基因启动子的抗氧化反应元件结合，激活其转录，从而增加抗氧化物质的产生19.2 1-2 3。通过增强抗氧化能力,Nrf2 在某些病理条件下保护人体免受损伤2 4-2 5。然而，癌细胞通常具有Nrf2 通路的异常激活2 6 。最近的研究表明，即使是白细胞，Nrf2也具有保护作用，当Nrf2过度表达时，这会导致癌细胞对放疗和化疗产生耐药性2 5.2 7-30 。在一项包括46 名患者的回顾性研究中,Nrf2过度表达与ESCC对放化疗的敏感性表达负相关。此外,Nrf2过度表达与非小细胞肺癌的化疗耐药性和癌症进展有关31临床研究9.1 表明，FXDR和Nrf2表达有作为预测ESCC放化疗反应的生物标记物的潜力；然而，由于缺乏前瞻性队列的临床验证，这些生物标记物仍然没有用于临床实践。我们的前瞻性观察研究旨在探讨FDXR和Nrf2作为生物标记物预测可切除食管鳞癌患者放化疗疗效的临床价值。为了实现这一目标，我们招募了诊断为可切除食管鳞状细胞癌的中国患者。在接受放化疗之前，使用组织活检标本的免疫组织化学染色来检测FDXR和Nrf2的表达。然后分析放化疗反应与FDXR和Nrf2表达之间的相关性。1资料与方法1.1纳入标准和排除标准本前瞻性研究包括2 0 17 年1月至2 0 2 1年7 月期间从三家医院三个医疗中心首次诊断为ESCC的患者。根据第八版美国癌症联合委员会（AJCC)指南对肿瘤进行分期。患者人选标准如下：（1)经内镜标本病理检查证实的食管胸段鳞状细胞癌；（2)年龄18 7 0 岁；（3)可手术切除或者潜在可手术切除；（4）卡氏评分（KPS）8 0。排除标准：（1)疾病复发的患者、未完成治疗方案的患者；(2)患有多种恶性肿瘤的患者。本研究根据2 0 13年修订的赫尔辛基宣言进行，所有患者在参与本研究之前均已提供书面知情同意书。1.2方法1.2.1治疗方法通过内镜病理学确诊以后，经过与病理科专家、胸外科专家、影像学专家、肿瘤学专家、麻醉学专家等MDT讨论后，确定该患者为可手术或者潜在可手术切除。放疗靶区包括GTVt为食管原发肿瘤和阳性淋巴结，阳性淋巴结的定义：CT显示可见肿大淋巴结1cm或无论大小但明显的强化显影或者超声或者腔内