CD90在肝癌上皮间质转化作用的研究进展.pdf

在肝癌上皮间质转化作用的研究进展王俊锋冯春林(.遵义医科大学第三附属医院肝胆外科.遵义医药高等专科学校贵州 遵义)摘要:肝癌转移复发率高危害大 目前有许多研究表明上皮间质转化是肝癌复发转移的主要原因同时肝癌干细胞的分化及转移能力也是肝癌发展及转移的重要因素因此明确肝癌干细胞与上皮间质转化之间的关系对肝癌诊断及治疗具有重要的临床意义 目前针对肝癌干细胞已经发现了许多具有代表性的标志物其中 被认为是干细胞间质标志物其可能是一种潜在的肝癌标志物本文就 与肝癌上皮间质转化的关系展开综述关键词:肝癌上皮间质转化中图分类号:.文献标识码:文章编号:()基金项目:遵义市科技计划课题项目()作者简介:王俊锋()男硕士研究生住院医师研究方向:肝胆外科 通讯作者:冯春林主任医师研究方向:肝癌复发转移机制的研究原发性肝细胞 癌()是一种临床常见、预后极差的恶性肿瘤 由于肝癌早期症状不明显发现时往往到了中晚期因全身转移失去了手术机会或者得到手术后复发转移研究发现在多种恶性肿瘤组织中存在一小部分称为肿瘤干细胞()的细胞群参与肿瘤发生及发展是肿瘤复发、转移及耐药的根本原因 并已证实肿瘤细胞可通过上皮间质转化()过程获得干细胞特性在这个过程中缺乏运动能力的上皮细胞失去了极性及细胞间粘附等能力获得了间质细胞的特性如侵袭、运动及抗凋亡等能力使肿瘤细胞的恶性程度增加 肝癌干细胞与上皮间质转化关系密切抑制肝癌干细胞活性的同时伴随着上皮间质转化的减弱两者之间的具体作用机制有待进一步研究 因此明确上皮间质转化与肝癌干细胞之间的关系可能对肝癌的诊断、治疗及预后具有重要的价值 本文综述近年来该领域的研究进展为临床上肝癌的治疗及预后方面提供新的思路 指上皮细胞在胚胎或病理状态下转化为具有间充质特点间叶样细胞的现象在发育、伤口愈合和癌症进展方面具有重要作用 在 过程中上皮细胞失去了原本的形态和黏附能力细胞极性降低、等上皮标志表达下调而、等间质标志表达上调上皮表型的丧失与间充质表型的获得使肿瘤细胞获得转移和侵袭能力从而发生远处转移 转移是癌症相关死亡的主要原因 通过增强迁移性入侵和对凋亡刺激的抵抗力赋予癌细胞转移特性此外通过 产生的肿瘤细胞获得干细胞特性并表现出显著的治疗耐药性()是一种糖基磷脂酰肌醇()锚定糖蛋白位于细胞表面主要在白细胞(细胞)中表达还表达于许多细胞类型包括胸腺细胞、神经元、内皮细胞和成纤维细胞 并参与细胞细胞和细胞基质相互作用 在胶质母细胞瘤 中也有表达 的活化可以促进 细胞活化 还影响许多非免疫生物学过程包括细胞粘附、神经再生、肿瘤生长、炎症和纤维化 与肝癌 之间的信号通路.信信号号通通路路 转化生长因子()是许多细胞功能的主要调节因子包括细胞免疫在癌症中 可以通过包括免疫抑制在内的多种机制作为肿瘤启动子发挥作用 在肝癌发展中起着双重作用在早期作为肿瘤抑制剂在癌症进展的晚期促进转移 等人发现乙型肝炎病毒 蛋白()和 的表达与上皮细胞粘附分子()和分化簇()呈正相关 表达高 和高 的标本的中 和 表达远高于任何搭配表达组 并且 和 诱导肝干细胞()转化为肝癌 年 月 牡丹江医学院学报 第 卷 第 期 干细胞并促进上皮间充质转化./信信号号通通路路 信号通路在正常细胞中进化保守主要参与细胞增殖、钙稳态和细胞极性 异常的/连环蛋白信号通路促进癌症干细胞更新、细胞增殖和分化对 进展和肿瘤发生至关重要 等人发现 的过表达是激活的/连环蛋白信号通路的激活显著增加了 和 的表达导致肝干细胞转化为 .信信号号通通路路 通路是多细胞生物中高度保守的细胞信号机制调节增殖、干细胞的维持、分化、神经发生、胚胎发育、成人组织稳态的维持和血管生成 受体是一种单程跨膜受体蛋白该蛋白以四种亚型存在分别命名为、和 等人发现从肝癌组织中分离出 通过激活了 途径表现出更强的致瘤性化学抗性肿瘤侵袭和转移能力 抑制了 中的 途径会降低致瘤性、细胞侵袭性、干细胞相关基因的迁移和表达./信信号号通通路路/通路是调节细胞周期、增殖、凋亡和代谢的重要信号传导机制 激活的/途径的失调促进了肝癌 的 进 展 等 人 使 用 检 测、和 等肝癌干细胞的蛋白和 水平表达、免疫组化检测磷酸化()和磷酸化()的蛋白表达发现 和 的阳性表达与、和 的阳性表达呈正相关综上所述 在促进肝癌的发生发展的机制中起重要作用 与/、/、等相关信号通路关系密切的肝癌细胞中均检测到了这些信号通路的过表达同时也促进癌症细胞增殖能力的增强及癌症迁移及转移能力并且这几种信号通路之间关系密切 作为肝癌干细胞标志物在肝癌中与各大癌症信号通路密切相关其可能是肝癌发生发展的关键因素其具体机制及各大信号通路相互作用关系尚未研究清楚 与 在肝癌中的作用 分 为 小 核 仁 ()、微 小()、环状()和长()由 编码的有限数量的肽或蛋白质已被验证它们在肿瘤的发生和发展中显示出重要的生物学和病理功能 虽然 在各种癌症中的具有重要的作用但其具体机制尚未研究清楚.与与 的的关关系系 与 之间关系密切 等人使用免疫组织化学、和 等方法发现 的过度表达抑制了 细胞的 特性如干细胞相关基因表达(、和)、细胞球形成、侵袭性和致瘤性 然而 的过度表达对 细胞的干细胞调节没有影响因为 细胞不具备 特征 通过沉默 来下调 的干性特征 对 的抑制也抑制了 特性即使在没有 过表达的情况下也是如此 在 组织中 表达与 表达呈负相关高 表达和低 表达与血管侵袭和复发呈正相关临床分析显著降低无病生存期和总生存期.与与 的的关关系系 环状 ()在肝癌中起重要作用包括、等等其中 与 密切相关并且与正常组织相比这些 在肝癌组织中表达降低抑制 的生长迁移和侵袭.与与 的的关关系系 各种证据表明长链非编码 ()在 的肿瘤发生和进展中的关键作用 各种 相关的 已被证明具有异常表达并通过与、或蛋白质结合或编码小肽参与癌表型(例如持续增殖、逃避细胞凋亡、加速血管形成和获得侵袭能力)最近研究发现 在肝癌中上调的高表达增强了肝癌细胞的增殖和干细胞其中 表达升高 在肝癌的进展中起重要作用由上所述与 关系密切共同作用于肝癌促进肝癌干细胞的发生、发展 几种与 呈负相关的 均抑制了肝癌的发生发展 与环状()、长()关系尚不明确不同环状()、长()对肝癌具有促进或抑制作用 的表达可能是其中的一个关键因素 关于肝癌的治疗研究肝癌干细胞在肝癌发生、发展、转移复发及耐药方面起重要作用目前关于针对肝癌干细胞的治疗 年 月 牡丹江医学院学报 第 卷 第 期 主要是针对信号通路及表面标志物 作为肝癌干细胞标志物之一近年来针对其治疗方法进行了大量的研究.针针对对信信号号通通路路 等人通过体内外实验证 明 和 抑 制 剂(即 和)的联合治疗导致 和 细胞增殖的协同减少 此外在 细胞系()和 原 代 患 者 来 源 的 细 胞()以及 相关细胞系()的原位异种移植小鼠模型中通过 和 抑制剂联合治疗肿瘤生长减少 然而在/治疗期间在几周内分析的所有小鼠中观察到治疗耐药肿瘤的生长 在大多数情况下耐药性与肿瘤肝内转移和远处转移中 信号的恢复有关 此外通过动力学组分析在/抑制剂耐药肿瘤细胞中鉴定出 途径的上调 总之与 和 抑制剂联合治疗对 以及 细胞在体外的增殖表现出协同效应 然而在体外和体内原位异种移植小鼠模型中观察到的/治疗下大量耐药克隆的快速发展强烈表明仅靠该疗法不足以消除 患者的 或 癌症干细胞.针针对对 等人通过沉默 下调了 间质标志物 和 蛋白的表达水平抑制了 的致癌性导致 信号通路失调从而减弱 肿瘤球形成效率同时减少 和 细胞群.其其他他 等人用聚乙二醇()诱导将树突状细胞()与肿瘤细胞融合发现可以对多种肿瘤干细胞抗原(包括尚未鉴定的肿瘤抗原)产生多克隆免疫反应/融合细胞可以有效地刺激 淋巴细胞产生靶向 细胞的特异性抗体 等人发现选择性环加氧酶()抑制剂塞来昔布可用剂量频繁给药减少球体形成及球体细胞中 群体的百分比综上可得针对 肝癌干细胞的相关信号通路治疗、相关、分子靶向抗体以及融合细胞取得了一定的效果但仍需进一步研究及临床实验其治疗效果有待进一步考究 并且其他临床常用药物也对 有一定的作用联合使用或取得更好的疗效针对肝癌的治疗将取得更大的成就 接下来各种分子靶向药物、化疗药物及一些常规药物如何使用可能会对肝癌的治疗方面取得更大的进步 总结与展望肝癌上皮间质转化在肝癌的转移、进展及复发起关键作用目前已进行大量研究证实了其在癌症中信号通路、及转录因子的作用其机制、过程复杂 肝癌干细胞作为一小部分具有影响自我更新分化和肿瘤发生的能力在肝癌发生、发展及复发具有关键作用 已被提出是癌症起始细胞并且已被证明是化疗耐药性和癌症复发的原因 作为其表面标志物之一在正常肝脏中不表达而在肝癌中有更高的表达并且 阳性肝癌细胞不表达肝癌的常规肿瘤标记物如 其有潜力成为新的肝癌标志物将对肝癌的诊断及预测复发方面提供巨大的帮助 与/、/、等相关信号通路关系密切这些信号通路在肝癌中的作用均已被证实 或是各种信号通路促进肝癌发生发展的关键因素其具体机制及各大信号通路相互作用关系尚未研究清楚 与 之间的关系及在肝癌上皮间质转化中起关键作用但具体机制尚不明确需大量研究 针对 肝癌干细胞的治疗应用了多种方法例如针对相关信号通路治疗、分子靶向抗体、相关 以及融合细胞等并且还使用了临床常用药物(塞来昔布)虽然这些治疗在对 肝癌细胞及肿瘤具有抑制作用但也出现了耐药的情况还需要大量的体内外实验及临床实验来证实这些治疗的效果 同时如何联合使用几种治疗方法将可能对肝癌的治疗打开新的局面参考文献 .():.():.():().():.():.():.():.年 月 牡丹江医学院学报 第 卷 第 期 .():.:.():.():.():./.():./.():./.():.:.():.:.():.():./.():./.():.():.():.():.():.():.()():.()().()():./.():.():.():.(收稿日期:本文编辑:刘鹤瑞)(上接 页).():.:.():.():.():.():.().():.(收稿日期:本文编辑:刘鹤瑞)年 月 牡丹江医学院学报 第 卷 第 期